Glykosylierung: Eine mögliche Verbindung zwischen Ernährung und Stammzellen in der Intestinalen Karzinogenese
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Krebs ist nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation die zweithäufigste Todesursache weltweit und war 2018 für schätzungsweise 9,6 Millionen Todesfälle verantwortlich. Die Internationale Agentur für Krebsforschung schätzt, dass die Zahl der neuen Krebsfälle bis 2040 auf 27,5 Millionen und die Zahl der krebsbedingten Todesfälle auf 16,3 Millionen ansteigen wird. Auch wenn dies relativ einfach auf das Wachstum und die Alterung der Weltbevölkerung zurückgeführt wird, sind die Hauptgründe für die geringere Lebenserwartung von Krebspatienten in der mangelnden Prävention, Frühdiagnose oder Behandlung zu sehen. In dieser Studie haben wir uns auf eine der am häufigsten vorkommenden posttranslationalen Modifikationen von Proteinen konzentriert, die Glykosylierung. Wir haben untersucht, ob Veränderungen in Glykanen als potenzielle Biomarker für die Entwicklung und das Fortschreiten von Darmkrebs genutzt werden können. Glykane sind Polysaccharide, die im Zellstoffwechsel eine wichtige Rolle spielen. Insbesondere kann die Glykosylierung die Proteinfunktion entsprechend dem Ernährungszustand der Zelle modifizieren. Aufgrund des dramatischen Anstiegs der Adipositasraten weltweit und der Häufigkeit von Darmkrebs bei jüngeren Erwachsenen erwarteten wir, dass ein enger Zusammenhang zwischen der Ernährung, einer veränderten Glykosylierung und der Tumorentwicklung bestehen würde. Wir konnten zeigen, dass eine fettreiche Diät Veränderungen in der Glykosylierung induziert und dass diese eng mit der Tumorentwicklung verbunden war. Eine pharmakologische Inhibition der Glykosylierung verminderte die Tumorprogression in einem präklinischen Mausmodell, und einer der möglichen Mechanismen dieser Inhibition erfolgte über eine verminderte Selbsterneuerungskapazität des Stammzellkompartiments in vitro. Wir konnten außerdem die Relevanz dieser Veränderungen bestätigen und ein geändertes Proteom und Glykoproteom in von Patienten stammenden Tumororganoiden zeigen, was auf eine unterschiedliche Expression von Glykosyltransferasen bei CRC-Patienten deutet. Bei der Analyse der N- und O-Glykosylierung konnten wir tatsächlich Veränderungen in hoch-Gal-komplexen biantennären, mannosylierten, fucosylierten und sialylierten Glykanstrukturen zwischen Nicht- Tumor- und Tumorgewebe oder Organoiden identifizieren. Um zu prüfen, ob diese spezifischen Glykanveränderungen mit Hilfe von Screening-Technologien sichtbar gemacht werden können, haben wir die bioorthogonale Chemie genutzt und konnten GalNAc-positive Signale in einem Magnetresonanztomographie-Scan (MRT) erkennen, ein Glykan, von dem wir festgestellt haben, dass es in Tumorgewebe von Darmkrebs-Patienten erhöht ist. Dies könnte darauf hindeuten, dass Veränderungen der Zelloberflächenglykane als funktioneller Indikator für die Erkennung von intrinsischen und extrinsischen Veränderungen in der Mikroumgebung des Tumors geeignet sind. Insgesamt zeigt diese Studie, die mit der Untersuchung der Schlüsselrolle von Glykosylierungsveränderungen in einem Mausmodell für durch Diät induzierten Darmkrebs beginnt und sie funktionell auf das Stammzellkompartiment zielt, dann Glykosylierungs-verwandte Enzyme und veränderte Glykanstrukturen in von Darmkrebs-Patienten stammendem Material identifiziert, und schließlich zum Mausmodell zurückkehrt und ein spezifisches Glykan mithilfe von MRT abbildet, das diagnostische Potenzial der Glykosylierung auf.
