Physiologische Rolle von Mic60/Mitofilin bei der Bildung von Crista Junctions und für die Funktion von Neuronen

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Reichert
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386168927

Mitochondrien sind doppelmembran-umhüllte Organelle, die essentielle metabolische und regulatorische Funktionen in Eukaryoten ausüben. Die Innenmembran wird in die innere Grenzmembran und die Cristaemembran unterteilt, wobei diese Subkompartimente durch poren-ähnliche Strukturen, sogenannte Crista Junctions, verbunden werden. Eine Vielzahl von schwerwiegenden menschlichen Krankheiten, wie Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson, sind mit veränderter Cristaemorphologie assoziiert. Arbeiten von verschiedenen Gruppen und von uns haben erst kürzlich den MICOS Komplex als einen für die Organisation der Cristaemembran entscheidenden Proteinkomplex identifiziert. Er besteht aus den folgenden Untereinheiten: Mic60/mitofilin, Mic27, Mic26, Mic25, Mic19, Mic13/Qil1, Mic10 und CHCHD10. Die Bildung von Crista Junctions hängt, wie in verschiedenen Organismen gezeigt, von der zentralen MICOS-Untereinheit Mic60 ab. Untereinheiten des MICOS Komplexes werden mit verschiedenen menschlichen Krankheiten wie Parkinson, Diabetes, Krebs und Epilepsie verknüpft. Es ist jedoch unklar, wie eine abweichende Architektur der Cristae zur Pathogenese diverser menschlicher Krankheiten beitragen könnte. Wir haben uns zum Ziel gesetzt, Antworten auf diesen komplexen Fragenkomplex zu finden. Um die physiologische Rolle von Mic60 für die Bildung von Crista Junctions und seine Rolle für Neuronen und bei Neurodegeneration zu entziffern, planen wir, eine Kombination von in vitro, ex vivo, und in vivo Ansätzen anzuwenden. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass die Deletion von Mic60 im gesamten Organismus embryonal letal ist. Wir planen daher nun gewebespezifische Mic60 Knock-out-Mausmodelle zu generieren. Auf Grund der engen Beziehung zwischen Mitochondrien und neuronaler Dysfunktion planen wir, konditionale Hirn-spezifische Mic60 Knock-out-Mausmodelle zu erzeugen und zu charakterisieren. Diese Mäuse werden die ersten verfügbaren Knock-out-Mausmodelle des MICOS Komplexes sein. Außerdem werden wir primäre murine Neuronenkulturen (ex vivo) zur Komplementierung der in vivo-Studien einsetzen. Wir planen außerdem die mechanistische Rolle verschiedener post-translationaler Modifikationen und unterschiedlicher Domänen von Mic60 zu entziffern, indem wir entsprechende mutierte bzw. verkürzte Varianten von Mic60 in vorhandenen in vitro-Zellkulturmodellen funktionell untersuchen. Insgesamt hoffen wir durch diese komplementären Ansätze, die physiologische und pathophysiologische Rolle von Mic60 und veränderter Cristaemorphologie bei neurodegenerativen Erkrankungen besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen