Regulation der Polymerase-Aktivität des Influenza A Virus durch post-translationale Ubiquitin-Modifikation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Influenza A Viren (IAV) sind Auslöser von saisonal auftretenden z.t. schweren Atemwegserkrankungen von denen besonders kleine Kinder und ältere Menschen, bzw. Individuen mit Immuninsuffizienz betroffen sind. Während der Infektion, ist das Virus auf die Ressourcen der Wirtszelle angewiesen um die Replikation des eigenen Erbguts und die Erzeugung von neuen Viruspartikeln zu ermöglichen. Viele der dafür notwendigen Interaktionen von IAV mit zellulären Prozessen sind noch nicht vollständig aufgeklärt worden. In diesem Projekt stand die Frage im Fokus, ob die Aktivität der viralen Polymerase von IAV durch posttranslationale Modifikationen, wie zB. Ubiquitinylierung (UB), die durch zelluläre E3 Ligasen erzeugt werden reguliert werden kann. Durch ein besonderes Verfahren zur Aufreinigung von UB- modifizierten Proteinen konnten wir zum ersten Mal genau beschreiben welche Lysine in den Proteinen der IAV-Polymerase durch Ubiquitin modifiziert werden. Durch funktionelle Analysen konnten wir außerdem zeigen, dass einige dieser Modifizierungen tatsächlich einen direkten Einfluss auf die virale mRNA-Transkription hatten während andere die Genomreplikation beeinflussten. Besonders die Modifikation des Lysins an Position 578 der Daumen Domäne des PB1 Proteins zeigte einen interessanten Phänotyp. Durch funktionelle Untersuchungen und in silico Analysen konnten wir aufdecken, dass der Ubiquitinylierungsstatus an dieser Position die dynamischen Strukturveränderungen, die für eine erfolgreiche Genomreplikation erforderlich sind, steuert. Durch diese Ergebnisse konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass IAV das Ubiquitin-System der infizierten Zellen für die Koordinierung der eigenen Replikation ausnutzen. Möglicherweise können die Erkenntnisse unserer Studie zur Entwicklung von neuen antiviralen Medikamenten genutzt werden die darauf abzielen posttranslationale Modifikationen an viralen Proteinen zu steuern dadurch die Vermehrung des Virus blockieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Phosphorylation of TRIM28 Enhances the Expression of IFN-β and Proinflammatory Cytokines During HPAIV Infection of Human Lung Epithelial Cells. Frontiers in Immunology, 9.
Krischuns, Tim; Günl, Franziska; Henschel, Lea; Binder, Marco; Willemsen, Joschka; Schloer, Sebastian; Rescher, Ursula; Gerlt, Vanessa; Zimmer, Gert; Nordhoff, Carolin; Ludwig, Stephan & Brunotte, Linda
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„Detecting Ubiquitination of the influenza virus NS1 protein.“ (3rd Symposium of Infection Biology, Münster 2019; 29th Annual meeting of the Society of virology, Düsseldorf 2019)
Günl F.,Krischuns T., Janowski J., Leidel. S., Drexler., Ludwig S. & Brunotte L.
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„The role of site-specific ubiquitination of the influenza A virus polymerase” (Schau ins Land-Retreat des Instituts für Virologie der Universität Freiburg, 2019)
Franziska Günl
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„The role of site-specific ubiquitination of the influenza A virus polymerase” (Retreat des Instituts für Virologie Münster, 2020)
Franziska Günl
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„The role of site-specific ubiquitination of the influenza A virus polymerase” (Viruses 2020 - Novel Concepts in Virology, Barcelona 2020)
Günl F., Krischuns T., Henschel L., Wahrenburg M., Drexler H. C. A., Leidel S. A., Schwemmle M., Seebohm G., Ludwig S. & Brunotte L.
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Shooting at a Moving Target—Effectiveness and Emerging Challenges for SARS-CoV-2 Vaccine Development. Vaccines, 9(10), 1052.
Günl, Franziska; Mecate-Zambrano, Angeles; Rehländer, Selina; Hinse, Saskia; Ludwig, Stephan & Brunotte, Linda
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“Exploiting Human Interferon-Alpha Subtypes for Prevention of Inflammation during SARS-CoV-2 Infection in Human Lung Explants” (1st Symposium Inflammation and Imaging, Münster 2021)
Mecate Zambrano A., Kumar S., Hinse S., Günl F., Faist A., Rehländer S., Christersson A., Janowski J., Schughart K., Lecanda A., Wiewrodt R., Wiebe K., Barth P., Schöler H. R., Ludwig S. & Brunotte
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“Site-specific ubiquitination of the influenza A virus polymerase is required to dynamically regulate the replication of the viral genome” (31st Annual meeting of the German Society of Virology, 2022)
Franziska Günl
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The role of site-specific ubiquitination of the influenza A virus polymerase” (30th Annual meeting of the German Society of Virology, 2022)
Franziska Günl
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„The role of site-specific ubiquitination of the influenza A virus polymerase” (Annual conference of the Microbiology Society, 2022, Belfast, UK)
Franziska Günl
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Glycolytic interference blocks influenza A virus propagation by impairing viral polymerase-driven synthesis of genomic vRNA. PLOS Pathogens, 19(7), e1010986.
Kleinehr, Jens; Schöfbänker, Michael; Daniel, Katharina; Günl, Franziska; Mohamed, Fakry Fahmy; Janowski, Josua; Brunotte, Linda; Boergeling, Yvonne; Liebmann, Marie; Behrens, Matthias; Gerdemann, Andrea; Klotz, Luisa; Esselen, Melanie; Humpf, Hans-Ulrich; Ludwig, Stephan & Hrincius, Eike R.
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The ubiquitination landscape of the influenza A virus polymerase. Nature Communications, 14(1).
Günl, Franziska; Krischuns, Tim; Schreiber, Julian A.; Henschel, Lea; Wahrenburg, Marius; Drexler, Hannes C. A.; Leidel, Sebastian A.; Cojocaru, Vlad; Seebohm, Guiscard; Mellmann, Alexander; Schwemmle, Martin; Ludwig, Stephan & Brunotte, Linda
