Transfer von Zellmaterial durch Transplantation von Photorezeptoren: Mechanismen und Einfluss auf Therapieentwicklung

• Antragsteller: Professor Dr. Marius Ader
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386777266

Vorklinische Studien deuten auf eine erfolgreiche Anwendung von Photorezeptor Ersatztherapien hin. Bislang wurde die Migration und Integration von Spenderphotorezeptoren in das Empfängernetzhautgewebe als der zugrundeliegende Mechanismus für wiederhergestellte visuelle Funktionen angenommen. Neueste Ergebnisse zeigen aber, dass Spenderphotorezeptoren nicht strukturell in das Netzhautgewebe integrieren, sondern stattdessen am Ort der Injektion, d.h. zwischen Photorezeptorschicht und retinalem Pigmentepithel, dem sogenannten subretinalen Spalt, verbleiben und zytoplasmatisches Material mit Photorezeptoren des Empfängers austauschen. Durch die Kombination von Einzelzellanalyse, Cre/LoxP Technologie und unabhängiger Markierung des Zytoplasmas und des Zellkerns, konnten wir verlässlich allogene Transplante verfolgen und erstmals zeigen, dass es zu einem Transfer von zytoplasmatischen Inhaltsstoffen zwischen Spender und Empfängerphotorezeptoren kommt, ohne dass der Zellkern translokiert. Diese unerwartete Interaktion zwischen Spender und Empfängerphotorezeptoren stellt einen Paradigmenwechsel im Feld der Photorezeptortransplantation dar und wird wesentlichen Einfluss auf Ansätze zum Photorezeptorersatz haben, da ein großer Teil der während der letzten Dekade publizierten Arbeiten zu diesem Thema neu interpretiert werden müssen. Auch wenn der Mechanismus, durch den eine visuelle Verbesserung bei Photorezeptortransplantation erreicht wurde, anders als zunächst angenommen ist, könnten basierend auf dem Austausch von intrazellulären Material neue, effiziente Ansätze für zukünftige therapeutische Strategien entwickelt werden. Wir werden deshalb die Komponenten und Mechanismen, die an einem Materialtransfer zwischen Spender und Empfängerzellen beteiligt sind, analysieren. Folgende Punkte sollen im Besonderen untersucht werden: (1) das Potential von verschiedenen Zelltypen zum Materialtransfer nach Transplantation in die Netzhaut, (2) die zellulären Komponenten, die zwischen Spender und Empfängerzellen ausgetauscht werden, (3) potentielle Mechanismen des zytoplasmatischen Austauschs, (4) der Einfluss von Außensegment betreffende Retinopathien auf den Materialtransfer, sowie (5) ob auch stammzell-abgeleitete Photorezeptoren ein ähnliches Potential zum Transfer zellulärer Komponenten aufweisen. Die erwarteten Ergebnisse stellen essentielle Voraussetzungen zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze dar, die das Ziel haben, dysfunktionale Photorezeptoren, und somit visuelle Funktionen, wiederherzustellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen