Regulatoren der Schilddrüsenhormon-Signalübertragung in der adulten hippocampalen Neurogenese

• Antragsteller: Dr. Steffen Mayerl
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386971474

Die subgranulare Zone des Hippocampus ist eine von nur zwei Regionen, die auch im adulten Gehirn fortwährend neue Neurone generieren. In den letzten Jahren konnte die Bedeutung dieses Prozesses für eine normale Gehirnfunktion zweifelsfrei demonstriert werden, denn Defizite in der hippocampalen Neurogenese gehen mit einer verminderten Lern- und Gedächtnisleistung im Menschen sowie in Tiermodellen einher. Die adulte hippocampale Neurogenese ist ein feinregulierter Prozess, der die Proliferation, Differenzierung, Migration und Reifung von Stamm- und Vorläuferzellen hin zu funktionalen Körnerzellen beinhaltet und welcher von einer Vielzahl interner und externer Signale reguliert wird. Zu den externen Faktoren gehören Schilddrüsenhormone (Thyroidhormone, TH), die spätere Stadien des neurogenen Programms im adulten Hippocampus beeinflussen. Interessanterweise ist eine Hypothyreose im Menschen mit einer verringerten Lern- und Gedächtnisleistung assoziiert, die möglicherweise auf eine veränderte hippocampale Neurogenese zurückzuführen ist. Allerdings sind bislang Informationen über die Expression und Funktion von Komponenten der TH-Signalübertragung in spezifischen Vorläuferzellstadien sehr limitiert. Deshalb plane ich, die Expression von kritischen Komponenten innerhalb des TH-Signalweges zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb der hippocampalen Neurogenese in vivo und in vitro zu untersuchen, als auch aufzuzeigen welche der beteiligten Regulatoren des TH-Signalweges auf Veränderungen in den zirkulierenden Schilddrüsenhormonlevelen in hypo- und hyperthyroiden Mausmodellen reagieren. Anschließend möchte ich die in vivo Bedeutung verschiedener identifizierter Regulatoren der TH-Signalübertragung analysieren, indem ich die hippocampale Neurogenese in entsprechenden Knockout-Mäusen mittels immunhistochemischen Methoden und RNA-Profiling untersuche. Aufgrund ihrer Lerndefizite sowie morphologischen Veränderungen im Hippocampus stellen Mäuse, denen die Schilddrüsenhormontransporter Mct8 und Oatp1c1 fehlen, den idealen Startpunkt für diese funktionellen Analysen dar. Um Stammzell-/Vorläuferzell-intrinsische Effekte von globalen Effekten zu unterscheiden, werde ich Mäuse generieren und analysieren, denen verschiedene Komponenten der TH-Signalübertragung spezifisch in der hippocampalen Abstammungslinie fehlen. Zusammenfassend werden meine Studien nicht nur neue Einblicke in die TH-abhängige Regulation von hippocampalen neuralen Stamm- und Vorläuferzellen gewähren, sondern ebenfalls zur Suche nach Behandlungsstrategien zur Verbesserung der hippocampalen Neurogenese in der alternden Bevölkerung beitragen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Charles Ffrench-Constant, Ph.D.