The role of suppression of tumorigenicity 2 (ST2) expressing regulatory T cells in intestinal inflammation and colitis-associated colon cancer

• Applicant: Dr. Eva Pastille
• Subject Area: Gastroenterology ; Immunology
• Term: from 2017 to 2021
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 387232980

• Final Report Year: 2022

Final Report Abstract

Bei Darmkrebs sind sowohl Foxp3+ regulatorische T-Zellen (Tregs), als auch der IL-33/ST2 Signalweg an der Tumorprogression beteiligt. In dem geförderten Projekt wurde die Rolle von ST2+ Foxp3+ Tregs und IL-33 in einem Mausmodell für Entzündungs-assoziierten Darmkrebs untersucht. Durch verschiedene Ansätze wurde der IL-33/ST2 Signalweg inhibiert, um die Auswirkung dessen auf die Akkumulation von ST2+ Foxp3+ Tregs im Kolon und die Tumorentstehung zu analysieren. Wir konnten zeigen, dass es sich bei den ST2+ Foxp3+ Tregs, die im Laufe der Darmkrebsinduktion im Kolon akkumulieren um Tregs handelt, die sich in ihrem Transkriptom und Aktivierungsstatus von den ST2- Foxp3+ Tregs signifikant unterscheiden. Trotz ihrer starken Aktivierung wiesen die ST2+ Foxp3+ Tregs aus dem Kolon der Darmkrebsmäuse jedoch keine erhöhten suppressiven Eigenschaften auf. Interessanterweise zeigte sich, dass die ST2+ Foxp3+ Tregs ein stärkeres Migrationspotential und eine verringerte Kapazität zur Th17 Differenzierung besaßen. Die phänotypische Charakterisierung von Foxp3+ Tregs im peripheren Blut von Darmkrebspatienten zeigte eine signifikante Erhöhung der ST2 Expression, die mit einer verstärkten Expression von Migrationsmarkern einherging. Durch Darmkrebsinduktion in ST2fl/fl/FIC Mäusen konnten wir zeigen, dass die spezifische Deletion von ST2+ Foxp3+ Tregs das Tumorwachstum signifikant verringerte, wobei die Gesamtfrequenz von Foxp3+ Tregs im Kolon nicht reduziert war. Entgegen unserer Erwartungen resultierte die Inaktivierung von IL-33 in Darmepithelzellen und die Suppression der IL-33 Freisetzung mittels HpARI nicht in einer Reduktion der Akkumulation der ST2+ Foxp3+ Tregs im Kolon und führte auch nicht zu einem reduzierten Tumorwachstum. Es wäre möglich, dass eine vollständige Inhibition von IL-33, insbesondere in anderen Zellen als den Epithelzellen notwendig ist, um deutlichere Effekte zu erzielen. Insgesamt machen unsere experimentellen Befunde deutlich, dass eine gezielte Inaktivierung von ST2+ Foxp3+ Tregs eine Therapieoption bei Entzündungs-assoziiertem Darmkrebs darstellen könnte, während die Inhibition von IL-33 als Therapie bei Darmkrebs aufgrund der pleiotropen Eigenschaften von IL-33 im Darm sorgfältig abgewogen werden sollte.

Publications

• The IL-33/ST2 pathway shapes the regulatory T cell phenotype to promote intestinal cancer. Mucosal Immunology, 12(4), 990-1003.
  Pastille, Eva; Wasmer, Marie-Hélène; Adamczyk, Alexandra; Vu, Vivian P.; Mager, Lukas F.; Phuong, Nhi Ngo Thi; Palmieri, Vittoria; Simillion, Cedric; Hansen, Wiebke; Kasper, Stefan; Schuler, Martin; Muggli, Beat; McCoy, Kathy D.; Buer, Jan; Zlobec, Inti; Westendorf, Astrid M. & Krebs, Philippe
  
• GPR15 Facilitates Recruitment of Regulatory T Cells to Promote Colorectal Cancer. Cancer Research, 81(11), 2970-2982.
  Adamczyk, Alexandra; Pastille, Eva; Kehrmann, Jan; Vu, Vivian P.; Geffers, Robert; Wasmer, Marie-Hélène; Kasper, Stefan; Schuler, Martin; Lange, Christian M.; Muggli, Beat; Rau, Tilman T.; Klein, Diana; Hansen, Wiebke; Krebs, Philippe; Buer, Jan & Westendorf, Astrid M.
  
• IL-33 Drives Expansion of Type 2 Innate Lymphoid Cells and Regulatory T Cells and Protects Mice From Severe, Acute Colitis. Frontiers in Immunology, 12.
  Ngo, Thi Phuong Nhi; Palmieri, Vittoria; Adamczyk, Alexandra; Klopfleisch, Robert; Langhorst, Jost; Hansen, Wiebke; Westendorf, Astrid M. & Pastille, Eva
  
• Inhibition of TLR4 Signaling Impedes Tumor Growth in Colitis-Associated Colon Cancer. Frontiers in Immunology, 12.
  Pastille, Eva; Faßnacht, Tabea; Adamczyk, Alexandra; Ngo, Thi Phuong Nhi; Buer, Jan & Westendorf, Astrid M.
  
• Interleukin-33 signaling exacerbates experimental infectious colitis by enhancing gut permeability and inhibiting protective Th17 immunity. Mucosal Immunology, 14(4), 923-936.
  Palmieri, Vittoria; Ebel, Jana-Fabienne; Ngo, Thi Phuong Nhi; Klopfleisch, Robert; Vu, Vivian Pham; Adamczyk, Alexandra; Zöller, Julia; Riedel, Christian; Buer, Jan; Krebs, Philippe; Hansen, Wiebke; Pastille, Eva & Westendorf, Astrid M.