Regulation der B-Zell-Entwicklung und -Funktion durch microRNA-191

• Antragsteller: Marcin Lyszkiewicz, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 387697891

B-Zellen spielen eine essentielle Rolle im Immunsystem. Sie gehören zu den vielseitigsten Immunzellen. Die Fähigkeit der B-Zellen, Antikörper gegen nahezu jedes Antigenzu bilden, macht sie zu einem fundamentalen Bestandteil der adaptiven Immunantwort und der Impfung. Durch die Antigenpräsentation tragen B-Zellen darüber hinaus zu einer optimierten T-Zell-Antwort bei. Außerdem sezernieren sie Zytokine wie IL-10, IL-6, IL-17 und TGF-beta, die die Aktivierung und Differenzierung von T-Zellen regulieren und die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen beeinflussen. Durch die Expression von TNF-alpha and LT-beta spielen die B-Zellen auch eine wichtige Rolle bei der Ausbildung des lymphatischen Gewebes.Transkriptionsfaktoren und externe Signale, die die B-Zell-Entwicklung festlegen und modulieren, sind bereits hinreichend bekannt. Die Regulation der B-Zell-Differenzierung durch ncRNAs hingegen wurde bisher nicht systematisch analysiert. Nur für wenige der etwa1900 bekannten microRNAs (miRNAs) wurde ein Einfluss auf Entwicklungs- und Aktivierungsschritte von B-Zellen beschrieben (z.B. miRNA 17~92, miR-34a, miR 150 und miR-155). Es ist wahrscheinlich, dass sehr viel mehr miRNA-Kandidaten existieren. Während meiner Tätigkeit als PostDoc identifizierten wir z.B. miR-191 als einen wichtigen Regulator frühester B-Vorläuferzellen. Mit Hilfe eines Gain-of-function-Ansatzes in Knochenmarkschimären konnten wir zeigen, dass miR-191 mit den Transkriptionsfaktoren E2A, FoxP1 und Egr-1 interagiert, die essentiell für die B-Zell-Differenzierung sind. Zusammenfassend legen diese Daten nahe, dass miR-191 die B-Zell-Entwicklung durch die Feinabstimmung eines zentralen B-Zell-spezifischen Transkriptionsprogramms beeinträchtigt. Ziel des Projekts im Rahmen dieses Forschungsantrags ist, die Rolle von miR-191, die Teil einer neuen Gruppe von Genen ist, die nicht für Proteine codieren, sondern posttranskriptionell wirken, in der Regulierung der Differenzierung hämatopoetischer Stammzellen zu B-Zellen und der Generierung einer effektiven Immunantwort gegen Pathogene zu analysieren. Zur weiteren Untersuchung des Einflusses von miR-191 auf die Entwicklung und Funktion von B-Zellen haben wir ein miR-191-defizientes Mausmodell entwickelt. Das regulatorische Netzwerks von B-Zellen abzubilden, wird das Verständnis des grundlegenden Mechanismus der Aktivität von ncRNAs erweitern. Darüber hinaus wird es dazu beitragen, unser Verständnis der fundamentalen Prozesse der B-Zellen zu vertiefen. Wir hoffen, dieses Wissen wird bei der Aufklärung der Mechanismen der Leukämieentstehung helfen und potentiell zu der Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen