Entwicklung von B-Zellen und Produktion von Autoantikörpern in chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die komplexe Ätiologie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) wie dem Morbus Crohn ist gekennzeichnet von einer überschießenden immunologischen Reaktion innerhalb der Darmwand. Neben der zellvermittelten Immunreaktion kommt auch der humoralen Abwehr eine Rolle in der Pathogenese zu, wie dichte Infiltrationen der Mukosa mit Plasmazellen sowie pathologische Serummarker zeigen. Welche B Zellen jedoch diese Antikörper bilden und ob B Zellen spezifisch an der Pathogenese der CED beteiligt sind, ist unbekannt. Ziel dieses Projektes war es, durch die Generierung monoklonaler Antikörper aus Lamina propria B Zellen Repertoire, Selbsttoleranz und Spezifität intestinaler Antikörper bei Morbus Crohn im Vergleich zu Gesunden zu charakterisieren. Insgesamt konnten wir 392 monoklonale Antikörper aus dem terminalen Ileum von Patienten mit M. Crohn und Kontroll-Patienten herstellen. Wir konnten mit dieser Methode das verwendete Genrepertoire der exprimierten Antikörper in gesunder Mukosa grundlegend und detailiert beschreiben. Patienten mit Morbus Crohn zeigten im Gegensatz zu diesen Daten Veränderungen in der CDR3 Region, die vermehrte Expression doppelter funktioneller Rearrangements und Unterschiede in der Häufigkeit somatischer Hypermutationen. Reaktivitätstests der Antikörper zeigten, dass etwa ein Viertel der intestinalen IgA unter normalen Bedingungen polyreaktiv sind. Zudem konnten wir spezifische Bindung an kommensale Bakterien nachweisen. Patienten mit M. Crohn zeigten eine signifikant geringere Polyreaktivität der Antikörper sowie signifikant weniger bakterienreaktive Antikörper. Hingegen zeigte sich die Frequenz autoreaktiver intestinaler Antikörper in mehreren Assays nicht erhöht im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Wir schlussfolgern, dass bei M. Crohn in unseren Patienten keine global gestörte Selbsttoleranz vorliegt. Ferner schlussfolgern wir aus diesen Daten, dass intestinale Plasmablasten in Gesunden überwiegend spezifisch kommensale Bakterien bindende Antikörper exprimieren. Unsere Daten zeigen aber auch, dass intestinale Antikörper bei M. Crohn eine veränderte Reaktivität hin zu weniger polyreaktiven und weniger bakterienspezifischen Antikörpern zeigen. Dies weißt auf eine Lücke im protektiven und abschirmenden Effekt des intestinalen Immunglobulins bei M. Crohn hin und könnte neue therapeutische Möglichkeiten wie aktive oder passive Immunisierung für diese Patienten eröffnen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Repertoire of interstinal plasmabasts in human terminal ileum. EMIG Congress "European Mucosal Immunology Group" 08.10.2008, Milano, Italy
Benckert J, Schmolka N, Sturm A, Wiedenmann B, Wardemann H
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Repertoire and Specificity of Human Intestinal Plasmablasts. 14th International Congress of Mucosal Immunology (ICMI 2009), Boston, USA; Control number: 619865; Final ID: T.49; 7-Jul-09
Benckert J, Muellenbeck M, Sturm A, Wiedenmann B, Wardemann H
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Repertoire and Specificiy of human interstinal Plasmablasts in health and disease. 7th B cell forum, Salzburg 7.-9.05.2009; Session IV: Plasmablasts, Plasmacells, Memory Cells
Benckert J
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Specificity of human interstinal plasmablasts in Crohn`s Disease. EIMID Meeting 2009,
30 September - 2 October,
Potsdam, Germany
Benckert J, Muellenbeck M, Sturm A, Wiedenmann B, Wardemann H
