Koordinationsfonds

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Braulke
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323732846

Lysosomen spielen eine zentrale Rolle bei Abbau, Prozessierung und Recycling von Makromolekülen, die über verschiedene Wege- Biosynthese, Endozytose, Phagozytose oder Autophagie- in die Lysosomen gelangen. Etwa 70 hydrolytische Enzyme und mehr als 250 Membranproteine tragen zu einem balancierten Funktionszustand (Homöostase) der Lysosomen durch Regulation von pH- und Ionengleichgewicht oder zur Translokation von Abbauprodukten ins Cytosol bei. Weiterhin kennt man inzwischen über 50 Proteine auf der cytosolischen Seite der Lysosomenmembranen, die für Kontakte und Fusion mit anderen Organellen, Beweglichkeit oder Positionierung der Lysosomen, oder als Sensor metabolischer Signale und deren Weiterleitung an den Zellkern verantwortlich sind. Diese überraschenden neuen Erkenntnisse haben das klassische Bild der Lysosomen als reine Abbaukompartimente hin zu dynamischen Strukturen verändert, die sich an interne und externe Signale anpassen und diese weiterleiten können. Fehlfunktionen lysosomaler Proteine haben nicht nur lysosomale Speichererkrankungen zur Folge, sondern spielen auch eine zentrale Rolle bei der Entstehung von neurodegenerativen und metabolischen Erkrankungen oder Krebs, wobei hier die mechanistischen Zusammenhänge zum Teil nur unzureichend aufgeklärt sind. Die Forschungsgruppe, die sich aus international anerkannten Nachwuchswissenschaftlern und etablierten Spezialisten auf dem Gebiet der Lysosomen, Autophagie und lysosomaler Erkrankungen aus Deutschland und den Niederlanden zusammensetzt, hat sich zum Ziel gesetzt, grundlegende offene Fragen bezüglich lysosomaler Funktionen gemeinsam zu beantworten. Hierbei konzentrieren sich die Mitglieder der FOR auf (1) mechanistische Untersuchungen der lysosomalen Transportmaschinerie und der lysosomalen Signalwege, die die Funktionen und Biogenese von Lysosomen steuern, einschließlich der Analyse posttranslationaler Modifikationen wie Ubiquitinierung, Phosphorylierung und Acetylierung lysosomaler Proteine und nicht-lysosomaler Effektoren. Weiterhin werden (2) Kontakte von Lysosomen zu anderen Organellen und die molekularen Grundlagen der Fusion von Lysosomen mit Autophagosomen und deren Rückbildung untersucht. Außerdem sollen (3) Regulationsmechanismen zur Positionierung und Mobilität von Lysosomen analysiert werden. Diese ambitionierten Ziele werden durch die enge Zusammenarbeit innerhalb des Konsortiums und durch den Einsatz aktueller Techniken wie Proteom-, Interactom-, Ubiquitom- oder Lipidomanalysen, hochauflösender Mikroskopie, (Immun-)Elektronenmikroskopie sowie neuer in vivo- und in vitro-Modelle ermöglicht. Die hierbei gewonnenen Erkenntnisse zu molekularen Mechanismen, die die Funktionalität von Lysosomen regulieren und damit das metabolische Gleichgewicht innerhalb von Zellen und Organen gewährleisten, sind Voraussetzung für das Verständnis lysosomaler Erkrankungen und die Entwicklung neuer und innovativer Therapien.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2625: Mechanismen der Lysosomalen Homöostase