Enzym-aktivierte CO-freisetzende Moleküle als potentielle Wirkstoffe gegen Malaria und bakterielle Infektionen

• Antragsteller: Professor Dr. Hans-Günther Schmalz
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 389086819

Kohlenmonoxid (CO), das als giftiges Gas und Umweltgift bekannt ist, wird in höheren Organismen (so auch im menschlichen Körper) durch enzymatische Prozesse endogen gebildet. Tatsächlich handelt es sich bei CO um ein essentielles Signalmolekül, das sich u. a. durch stark entzündungshemmende und cyto-protektive Eigenschaften auszeichnet. Während die molekularen Mechanismen der physiologischen Effekte von CO im Detail vielfach noch unverstanden sind, belegen viele Studien das große Potential von CO für therapeutische Anwendungen in der Humanmedizin. Um die Risiken und toxischen Nebenwirkungen, die mit der Inhalation von CO Gas verbunden sind, zu vermeiden, werden CO-freisetzende Moleküle (CORMs) weltweit intensiv erforscht. In diesem Kontext eröffnen die von einem der Antragsteller entwickelten eisenbasierten Enzym-getriggerten CORMs (ET-CORMs) besonders vielversprechende Optionen. So zielt das Projekt auf die Entwicklung neuer ET-CORMs als anti-infektive und zugleich entzündungshemmende Wirkstoffe gegen Malaria bzw. bakterielle Infektionen. Das Konzept besteht darin, bifunktionale Verbindungen herzustellen, bei denen eine ET-CORM-Einheit (ein Acyloxy-cyclohexadien-Fe(CO)3-Komplex) mit einer etablierten Wirkstruktur verbunden ist. Im Fokus des ersten Teilprojektes stehen Analoga der Malariawirkstoffe Chloroquin bzw. Ferroquin, die zugleich eine Esterase-aktivierbare ET-CORM-Substruktur enthalten. In einem zweiten Teilprojekt geht es um ET-CORM-Konjugate von beta-Lactamantibiotika (z. B. 6-Aminopenicillansäure), die durch beta-Lactamasen aktiviert werden und daher gegen resistente Bakterienstämme besonders wirksam sein sollten. Im Zuge des Projektes sollen zudem methodische Entwicklungsarbeiten durchgeführt werden, u. a. zur Herstellung der planar chiralen Acyloxy-cyclohexadien-Fe(CO)3-Komplexe in nicht racemischer Form.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Russische Föderation
• Partnerorganisation: Russian Foundation for Basic Research
• Kooperationspartner: Professor Dr. Alexey Yu. Fedorov