Enzymatically triggered CO-releasing molecules as potential anti-malarial and anti-bacterial compounds
Organic Molecular Chemistry - Synthesis and Characterisation
Final Report Abstract
Im Rahmen des Projektes wurde ein Beitrag zur Entwicklung CO-freisetzender Moleküle (CORMs) geleistet, mit deren Hilfe das therapeutische Potenzial von Kohlenmonoxid (CO), das im menschlichen Körper auch als endogenes Signalmolekül eine wichtige entzündungshemmende und cytoprotektive Rolle spielt, erschlossen werden soll. In diesem Kontext wurde eine im Laboratorium des Antragstellers entdeckte Klasse Enzym-getriggerter CORMs (ET- CORMS) gezielt weiterentwickelt. Um die bakterizide Wirkung von CO zur Bekämpfung resistenter pathogener Bakterien zu nutzen, wurden Penicillin-abgeleitete ET-CORMs synthetisiert, die durch bakterielle beta-Lactamasen aktiviert werden. Hierzu wurde eine neue Sequenz zur Synthese funktionalisierter Penicillinderivate ausgearbeitet. Die hergestellten Zielverbindungen (samt einiger Kontroll-Verbindungen) befinden sich derzeit in der biologischen Testung bei einem Projektpartner. In einem separaten Projektteil gelang die Synthese von ET-CORM-Konjugaten mit einer Itaconat-Einheit. Diese sogenannten Ita-CORMs zeigten in zellulären Assay eine außergewöhnlich gute entzündungshemmende Aktivität gegenüber primären Immunzellen der Maus. Als eine weitere Klasse neuartiger ET-CORM-Derivate wurden sogenannte Mito-CORMs synthetisiert, die eine ionische Struktureinheit besitzen, gezielt in Mitochondrien wirken und sich durch eine vorteilhafte Wasserlöslichkeit auszeichnen. Im Zuge des Projektes wurden ferner grundlegende Untersuchungen zur stereoselektiven Synthese und konfigurativen Stabilität nicht-racemischer Acyloxycyclohexadien-Fe(CO)3-Komplexen, der zentralen Struktureinheit aller ET-CORMs, durchgeführt. Diese Arbeiten führten zur Korrektur einer viel zitierten Schlüsselpublikation (zur diastereoselektiven Fe(CO)3-Komplexierung chiral modifizierter Dienliganden). Insgesamt ist das Vorhaben, aus dem bislang fünf Publikationen in referierten internationalen Fachjournalen hervorgegangen sind, also sehr erfolgreich verlaufen. Es konnte gezeigt werden, dass die eisenbasierten ET-CORMs (aufgrund ihrer strukturellen Variierbarkeit und zumeist geringen Toxizität) vielversprechende Optionen für die Entwicklung neuer CORMs mit therapeutischem Potential eröffnen.
Publications
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Design and Synthesis of New Protease‐Triggered CO‐Releasing Peptide–Metal‐Complex Conjugates. European Journal of Organic Chemistry, 2019(40), 6830-6837.
Sitnikov, Nikolay S.; Malysheva, Yulia B.; Fedorov, Alexey Yu. & Schmalz, Hans‐Günther
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Head‐to‐Head Comparison of Selected Extra‐ and Intracellular CO‐Releasing Molecules on Their CO‐Releasing and Anti‐Inflammatory Properties. ChemBioChem, 23(1).
Li, Yingchun; Hemmersbach, Lars; Krause, Bernhard; Sitnikov, Nikolay; Schlundt, née Göderz Anna; Pastene, Maldonado Diego O.; Schmalz, Hans‐Günther & Yard, Benito
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ItaCORMs: conjugation with a CO-releasing unit greatly enhances the anti-inflammatory activity of itaconates. RSC Medicinal Chemistry, 12(12), 2053-2059.
Krause, Bernhard M.; Bauer, Britta; Neudörfl, Jörg-Martin; Wieder, Thomas & Schmalz, Hans-Günther
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On the Diastereoselectivity of the Complexation of Ketopinic Acid-Derived 2-Acyloxy-1,3-cyclohexadienes and the Configurational Stability of Dienol-Fe(CO)3 Complexes. A Case Study. Organometallics, 40(16), 2909-2914.
Hemmersbach, Lars; Romanski, Steffen; Botov, Svetlana; Adler, Andreas; Neudörfl, Jörg-Martin & Schmalz, Hans-Günther
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Synthesis and Biological Evaluation of Water‐Soluble Esterase‐Activated CO‐Releasing Molecules Targeting Mitochondria. Chemistry – A European Journal, 28(50).
Hemmersbach, Lars; Schreiner, Yannick; Zhang, Xinmiao; Dicke, Finn; Hünemeyer, Leon; Neudörfl, Jörg‐Martin; Fleming, Thomas; Yard, Benito & Schmalz, Hans‐Günther
