Die AMP-Abhängige Protein-Kinase als ein Bindeglied zwischen Neuronalem Remodeling und Metabolismus

• Antragsteller: Dr. Sebastian Rumpf
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 389427334

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Ein wichtiger Mechanismus zur Spezifizierung von neuronalen Verbindungen ist die Remodellierung von Neuriten und Synapsen durch "Pruning" (regulierte Degeneration) und darauffolgende Regeneration. Neuronale Remodellierung erfolgt in spezifischen Entwicklungsphasen, die z. B. durch Hormone definiert sein können. So tritt Pruning im Säugergehirn zum einen während der frühen Entwicklung auf, in der erste Verbindungen spezifiziert werden, und dann nochmals in einer späteren Phase während der Adoleszenz. In holometabolen Insekten wie Drosophila werden neuronale Verbindungen vor allem während der Metamorphose remodelliert. Diese Phasenspezifität bedeutet, dass die zell-intrinsischen Signalwege während Pruning und Regeneration mit den Entwicklungsprozessen im umgebenden Gewebe koordiniert werden müssen. Im vorliegenden Projekt konnten wir zeigen, dass die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) in Drosophila in peripheren sensorischen "class IV dendritic arborization" (c4da)-Neuronen für das Pruning von sensorischen Dendriten während der Metamorphose benötigt wird. AMPK ist ein Regulator der Energie-Homöostase, der z. B. durch niedrige zelluläre ATP-Konzentration aktiviert wird und sie durch die Unterdrückung von anabolischen und die Aktivierung von katabolischen Signalwegen wieder erhöht. Mithilfe von FRET-basierten Biosensoren konnten wir zeigen, dass AMPK durch das Verpuppungshormon Ecdyson reguliert wird und die ATP-Produktion in c4da-Neuronen von Glykolyse zur oxidativen Phosphorylierung verschiebt. Während der frühen Metamorphose ist die Konzentration von Karbohydraten in der Hämolymphe reduziert und Drosophila-Zellen müssen andere Biomoleküle, wie z. B. Aminosäuren, zur Energieproduktion heranziehen. Die Pruningdefekte in Abwesenheit von AMPK werden durch niedrige Aminosäurekonzentrationen im Futter synergistisch verstärkt, und bestimmte Pruningfaktoren können unter diesen Bedingungen nicht mehr in c4da-Neuronen exprimiert werden. AMPK scheint also den neuronalen Energiemetabolismus mit der Entwicklungsphase zu koordinieren, um sicherzustellen, dass den speziellen Energiebedürfnissen des Prunings entsprochen werden kann.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• AMPK adapts metabolism to developmental energy requirement during dendrite pruning in Drosophila. Cell Reports, 37(7), 110024.
  Marzano, Marco; Herzmann, Svende; Elsbroek, Leonardo; Sanal, Neeraja; Tarbashevich, Katsiaryna; Raz, Erez; Krahn, Michael P. & Rumpf, Sebastian
  
• Neurofly 2022 – 19th European Drosophila Neurobiology Conference. „Metabolic Regulation of Dendrite Pruning.“ St. Malo, France, September 2022
  Marco Marzano
  
• Energy metabolic pathways in neuronal development and function. Oxford Open Neuroscience, 2(2023).
  Rumpf Sebastian; Sanal Neeraja & Marzano Marco