Untersuchung der Rolle von Fibroblast Growth Faktoren (FGF) sowie Sprouties und Spreds als Inhibitoren der FGF-undizierten Signaltransduktion für die hepatische Fibrose
Final Report Abstract
Bei chronischen Lebererkrankungen kommt es in Folge der Schädigung der Hepatozyten zu einer Fibrosierungsreaktion, die bis zum kompletten narbigen Umbau des Lebergewebes, der Zirrhose führen kann. Die Leberzirrhose ist einer der Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung des hepatozellulären Karzinoms (HCC). Die Familie der Fibroblast Growth Faktoren (FGF) haben ein sehr breites Wirkungsspektrum, ihre Expression und Funktion bei chronischen Lebererkrankungen war jedoch bislang nur wenig untersucht. Ziel des Projektes war, die FGFs induzierten Signaltransduktion bei hepatischer Fibrosierung mit Fokus auf hepatische Sternzellen (HSZ) zu untersuchen. Die HSZ-Aktivierung ist ein Schlüsselereignis der Leberfibrose und wir konnten zeigen, dass es hierbei zu einer de novo Expression von FGF-7 kommt. Während andere FGFs an unterschiedliche FGF-Rezeptorformen binden können, bindet FGF-7 ausschließlich an FGFR2IIIb, einen Rezeptor, der in der Leber nur auf Hepatozyten vorkommt. Wir konnten zeigen, dass FGFR2IIIb in HCC-Zellen dagegen vermindert gebildet wird und im HCC sogar als Tumorsuppressor wirkt. Dieses Ergebnis war überraschend, da für alle anderen bislang im HCC untersuchten FGFs und FGFRs eine prokanzerogenen Wirkung beschrieben ist. Weiter fanden wir bei der Untersuchung von FGF-7 defizienten Mäusen, dass diese in hepatischen Schädigungsmodellen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen eine vermehrte hepatische Entzündungs- und Fibrosiserungsreaktion aufwiesen. Besonders ausgeprägt war dies in Modellen für die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLE), in denen diese Tiere zudem eine vermehrte Fetteinlagerung in den Hepatozyten aufwiesen. Dagegen wurde durch die Gabe von rekombinantem FGF-7 in einem NAFLE-Modell bei Wildtyp-Mäusen sowohl die hepatische Verfettung als auch die Entzündungs- und Fibrosierungsreaktion signifikant inhibiert. Zusammenfassend weisen diese Daten darauf hin, dass rekombinantes FGF-7 ein mögliche Therapieform bei chonischen Lebererkrankungen und hier insbesondere bei der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung darstellt.
Publications
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