Das Melanomassoziierte Chondroitin-Sulfat-Proteoglykan (MCSP) als Zielantigen für spezifische Immuntherapie; der Schritt vom Reagenzglas zum Patienten.

• Antragsteller: Professor Niels Schaft, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 389786392

Das Melanomassoziierte Chondroitin-Sulfat-Proteoglykan (MCSP) als Zielantigen für spezifische Immuntherapie; der Schritt vom Reagenzglas zum PatientenMCSP ist ein vielversprechendes Melanom- und Tumorstroma-assoziiertes Oberflächenantigen. Während der vorangegangenen Förderperiode befassten wir uns mit der Induktion von MCSP-spezifischen T-Zellantworten und erzeugten T-Zellen, die für in Silico vorhergesagte HLA-A*02-restringierte Epitope spezifisch waren. Diese T-Zellen waren jedoch nicht in der Lage, endogenes MCSP zu erkennen, und eine Elution der HLA-gebundenen Peptide ergab, dass MCSP anscheinend nicht auf normale Art prozessiert und präsentiert wird. Aus diesem Grund verfolgten wir den Einsatz von MCSP-spezifischen chimären Antigenrezeptoren (CARs) gegen dieses Zielantigen. Zusätzlich wurde MCSP als ein durch Trogozytose übertragener Marker auf tumorspezifischen T-Zellen etabliert und der T-Zell-stimulierende Faktor SLAMF6 charakterisiert. Der palästinensische Partner konnte die nötige Infrastruktur aufbauen, um zelluläre ex-vivo- und in-vitro-Arbeiten durchzuführen.Im vorliegenden Antrag möchten wir diesen Ansatz klinisch umsetzen, indem wir eine klinische Studie der Phase I durchführen. In dieser wollen wir kutane Melanom- und Uveamelanompatienten mit autologen T-Zellen behandeln, die mit mRNA elektroporiert wurden, welche für einen MCSP-spezifischen CAR codiert. Zehn Patienten sollen mit den primären Endpunkten Sicherheit und Machbarkeit inkludiert werden. Die klinische Wirksamkeit soll als sekundärer Endpunkt adressiert werden. Der israelische Partner soll die Untersuchungen an SLAMF6 fortführen, um zu untersuchen, ob dieses Molekül zur besseren T-Zellenexpansion für den adoptiven Transfer verwendet werden kann und wird erste in vivo Versuche mit derartigen T-Zellen, die mit dem MCSP-spezifischen CAR transfiziert wurden, in Mäusen durchführen. Die palästinensische Gruppe wird die Mutationen und die Antigen-Expression in nicht-kutanen Melanomen, die in der palästinensischen Bevölkerung einen großen Anteil der Melanome darstellen, untersuchen. Mit Hilfe eines Fluoreszenzmikroskopiespezialisten aus Erlangen, der einige Zeit in Palästina verbringen wird, wird die palästinensische Projektleiterin, eine Krebs-Pathologin, immunpathologische Untersuchung von Tumor-Proben aus Palästina, Israel, und Deutschland, einschließlich der Studienpatienten, sowie der CAR-behandelten Mäuse der israelischen Gruppe durchführen, um das inflammatorische Milieu, die Infiltration durch T-Zellen und weitere Immunzellen und die MCSP-Expression zu bestimmen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• Mitverantwortliche: Privatdozent Dr. Jan Dörrie; Galit Eisenberg, Ph.D.; Shoshana Frankenburg, Ph.D.; Professor Dr. Gerold Schuler; Privatdozentin Dr. Beatrice Schuler-Thurner
• ausländ. Mitantragstellerinnen: Professorin Dr. Areej Khatib; Dr. Michal Lotem