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Targeted drug microinfusions into the subthalamic nucleus as a strategy to treat epilepsies

Subject Area Molecular and Cellular Neurology and Neuropathology
Term from 2017 to 2023
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 390074275
 
Final Report Year 2024

Final Report Abstract

Etwa 30% aller Humanpatienten mit Epilepsien werden mit den derzeit verfügbaren, üblicherweise oral verabreichten Medikamenten nicht anfallsfrei. Übergreifendes Ziel des beantragten Forschungsvorhabens war die Weiterentwicklung der zielgerichteten, intrazerebralen Mikroinfusion von geeigneten Substanzen lokal in eine Schlüsselregion des Gehirns (STN, subthalamischer Nukleus), die das epileptische Netzwerk modulieren kann. Hierzu haben wir ein etabliertes akutes Anfallsmodell der Ratte verwendet und Mikroinfusionspumpen chronisch subkutan implantiert und mit ebenfalls implantierten Katheter-Kanülen-Systemen verbunden. Eine der größten Herausforderungen, die wir mit unserem Vorhaben untersucht haben, ist, dass chronische Mikroinfusionen von Substanzen, die über das hemmende (GABAerge) System wirken, leicht einen Wirkungsverlust hinsichtlich antikonvulsiver Wirkung über die Zeit (Toleranzentwicklung) hervorrufen. Wir haben erfolgreich unterschiedliche Strategien zur Vermeidung der Toleranzentwicklung untersucht. Wir konnten zeigen, dass die Verwendung einer Substanz, die ihre Wirkung über multiple Mechanismen vermittelt (Valproat), auch bei chronischer, intrazerebraler Mikroinfusion in der Lage ist, das Risiko einer Toleranzentwicklung zu verhindern oder deutlich zu senken. Im Gegensatz zu Hinweisen aus der Literatur ließ sich hingegen das Risiko einer durch eine rein GABAerge Substanz (Vigabatrin) verursachte Toleranzentwicklung durch eine intermittierende Mikroinfusion nicht verringern. Hierbei waren die technischen Möglichkeiten jedoch begrenzt, da das Risiko von Verstopfungen intrazerebral implantierter Kanülen lange Mikroinfusionspausen verhindert hat. Diese und weitere rational ausgewählte Substanzen zeigten alle eine hohe antikonvulsive Wirksamkeit bei lediglich geringgradigen Nebenwirkungen, bedingt u.a. durch die geringe Verteilung in umliegendes Hirngewebe oder periphere Kompartimente wie Plasma oder Leber. Zwei weitere rational ausgewählte Substanzen haben wir entgegen ursprünglicher Planung nicht intrazerebral mikroinfundiert, sondern zunächst systemisch injiziert, sowohl im o.g. akuten Anfallsmodell als auch in einem chronischen Anfalls-/Epilepsie- Modell. Dabei konnten wir einerseits zusammen mit Kooperationspartnern die ausgeprägte antikonvulsive Wirksamkeit einer Entwicklungssubstanz (OV329) darlegen und andererseits bestimmte Kaliumkanäle als vielversprechende Targets für die Entwicklung neuer rationaler Substanzstrategien (CyPPA) zur Epilepsiebehandlung identifizieren bzw. bestätigen. Unsere ursprünglich mit außerhäusigen Kooperationspartnern geplanten funktionellen Untersuchungen mittels Bildgebung konnten wir aufgrund der Corona-Pandemie nicht durchführen, haben aber stattdessen eine Kooperation mit Kolleg/innen aus einem hochschulinternen Institut begonnen und erfolgreich elektrophysiologische Untersuchungen zu lokalen Effekten von Valproat durchgeführt, welches sich als vielversprechend für die intrazerebrale Pharmakotherapie bei Epilepsien erwiesen hat. Insgesamt haben die Ergebnisse unseres Vorhabens nicht nur zur Weiterentwicklung der intrazerebralen Pharmakotherapie von Epilepsien beigetragen, sondern sind auch als übergreifender Erkenntnisgewinn für die intrazerebrale Pharmakotherapie weiterer neurologischer und neuropsychiatrischer Erkrankungen von Bedeutung.

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