Funktionelle Rolle und klinische Bedeutung von mutiertem SMARCB1/INI1 Protein in atypischen teratoiden/rhabdoiden Tumoren (AT/RT).
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Atypische teratoide/rhabdoide Tumoren (AT/RT) sind äußerst bösartige Hirntumoren, die vor allem bei Kleinkindern auftreten und nur schlecht auf eine Behandlung ansprechen. Typisch sind Mutationen des SMARCB1‐Gens, welche zu einem Verlust der SMARCB1‐Proteinexpression im Zellkern der Tumorzellen führen und so das Tumorwachstum vorantreiben. In einem Teil der AT/RT beobachteten wir eine Ansammlung von SMARCB1‐Protein im Zytoplasma der Tumorzellen. Im Rahmen des Projektes konnten wir nun zeigen, dass es sich hierbei um trunkiertes SMARCB1‐Protein handelt, und das dieses bei bestimmten SMARCB1‐Mutationen auftritt. Diese Trunkierung bewirkt die Freilegung eines Kernexportsignals, welche zu einer Ansammlung von SMARCB1‐Protein im Zytoplasma der Tumorzellen führt. Eine genetische Inaktivierung oder eine Hemmung des Kernexportsignals mit spezifischen Hemmstoffen führte im Zellkulturmodell zu einer Rückverlagerung des SMARCB1‐Protein in den Zellkern, die mit einer Hemmung des Tumorwachstums einherging. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass in AT/RT Behandlungsansätze, welche darauf abzielen eine nukleäre Lokalisation und residuelle Tumorsupressorfunktion des SMARCB1‐Protein zu erreichen, erfolgsversprechend sein könnten. Weitere Untersuchungen zur Bedeutung dieses Signalwegs, der durch eine Reihe in Entwicklung befindlicher Medikamente blockiert werden kann, sind erforderlich.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Histopathological patterns in atypical teratoid/rhabdoid tumors are related to molecular subgroup. Brain Pathology, 31(5).
Zin, Francesca; Cotter, Jennifer A.; Haberler, Christine; Dottermusch, Matthias; Neumann, Julia; Schüller, Ulrich; Schweizer, Leonille; Thomas, Christian; Nemes, Karolina; Johann, Pascal D.; Kool, Marcel; Frühwald, Michael C.; Paulus, Werner; Judkins, Alexander & Hasselblatt, Martin
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Inhibition of nuclear export restores nuclear localization and residual tumor suppressor function of truncated SMARCB1/INI1 protein in a molecular subset of atypical teratoid/rhabdoid tumors. Acta Neuropathologica, 142(2), 361-374.
Pathak, Rajiv; Zin, Francesca; Thomas, Christian; Bens, Susanne; Gayden, Tenzin; Karamchandani, Jason; Dudley, Roy W.; Nemes, Karolina; Johann, Pascal D.; Oyen, Florian; Kordes, Uwe; Jabado, Nada; Siebert, Reiner; Paulus, Werner; Kool, Marcel; Frühwald, Michael C.; Albrecht, Steffen; Kalpana, Ganjam V. & Hasselblatt, Martin
