Einfluss des Ubiquitin-Systems auf die Orchestrierung der Signalübertragung bei anhaltender TNF Exposition

• Antragsteller: Dr. Martin Christmann
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin ; Rheumatologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391096506

Der Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein Zytokin von zentraler Bedeutung für die Koordination von Entzündungsreaktionen beim Menschen. TNF hat vor allem entzündungsfördernde Eigenschaften, ist aber auch für die physiologische Auflösung der Entzündung von wesentlicher Bedeutung. Eine koordinierte TNF-Signalweitergabe erfordert die post-translationale Modifikation etlicher beteiligter Proteine. Eine gestörte Verarbeitung des TNF-Signals ist Hauptmerkmal vieler humaner Krankheitsbilder, wie SIRS oder Sepsis, chronisch-entzündliche Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen oder maligner Prozesse. Aktuelle Arbeiten zeigen, dass eine Langzeitinkubation mit TNF, in monozytären Zellen, zu einer Fehlregulation der Signalübertragung führt, welche in einer gestörten Abschaltung entzündungsfördernder Signale mündet. Die Vorarbeiten zu diesem Antrag zeigen außerdem, dass die Phosphorylierung von Ubiquitin am Serin-20 in Folge einer TNF-Langzeitinkubation stark vermindert ist. Zusätzliche zeigen sich generelle Veränderung des Ubiquitin-Systems in der Folge einer kontinuierlichen TNF-Stimulation. Das beantragte Projekt soll die regulatorische Funktion von Ubiquitin (Ub) und ubiquitinierten Proteinen für die Kontrolle langwieriger TNF Exposition untersuchen. (1) Ziel ist es zunächst, die biologische Funktion der bisher kaum untersuchten Ubiquitin-Phosphorylierungsstelle am Serin-20 zu untersuchen. (2) Außerdem soll die Art und Zusammensetzung ubiquitinierter Proteine im Verlauf der kontinuierlichen TNF-Exposition untersucht werden. Dazu sollen ubquitinierte Proteine zu verschiedenen Zeitpunkten angereichert und anschließend identifiziert werden. Die Ergebnisse werden das bestehende Bild zur Rolle von Ubiquitin bei der TNF-Signalübertragung maßgeblich erweitern. Die Erkenntnisse aus einer systematischen Analyse der erhaltenen Daten werden eine verbesserten Diagnose und Verlaufsbeurteilung akuter und chronischer Entzündungskrankheiten, sowie maligner Prozesse ermöglichen und zur Entwicklung neuer, zielgerichteter Therapien beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen