Molekulare Mechanismen der Muskeldedifferenzierung während der Muskeltransdifferenzierung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ein charakteristisches Merkmal aller Tiere ist die Fähigkeit, sich zu bewegen, wenn auch manchmal auf bestimmte Entwicklungsstadien beschränkt. Nahrungsaufnahme, Flug, Fortpflanzung, Larvenwanderung, Atmung und Blutzirkulation beruhen alle auf der Ermöglichung koordinierter und gerichteter Bewegungen, die von den Muskeln geleistet werden. Systemische Myopathien sind durch Muskeldegeneration gekennzeichnet, die zu fortschreitender Schwäche und in schweren Fällen schließlich zu Atem- oder Herzversagen führt. Aber nicht nur die funktionelle Beeinträchtigung der Muskeln, auch der Verlust der Muskelidentität provoziert schwere Krankheitszustände, da er oft zu einer neoplastischen Reprogrammierung von Muskelzellen in Myosarkome führt, eine der vier Hauptkrebsarten. Um zu verstehen, wie die Aufbau- und Erhaltungsmechanismen bei Muskelerkrankungen beeinträchtigt werden, ist es grundlegend, zunächst die natürlich ablaufenden Prozesse zu verstehen. Darüber hinaus wird die Beschreibung der Mechanismen und Faktoren, die die Festlegung und die Plastizität der Muskelidentität vermitteln, regulatorische Strategien aufdecken, die für andere zelluläre Festlegungs- und Plastizitätsprozesse relevant sind und letztendlich unsere Fähigkeit verbessern, neue Technologien der regenerativen Medizin und Krebsbehandlungen zu entwickeln. Unsere Forschung hat einen natürlich vorkommenden in vivo-Umprogrammierungsprozess während der Metamorphose der Drosophila-Muskulatur aufgedeckt. Dieser hängt entscheidend vom T-Box-Transkriptionsfaktor optomotor-blind-related-gene-1 (org-1), dem Drosophila-Homolog von Wirbeltier-TBX1, ab und umfasst die Dedifferenzierung somatischer Synzytialmuskeln in mononukleäre Myoblasten, gefolgt von einer Redifferenzierung in einen anderstartigen synzytialen Muskel. Dieser ungewöhnliche Vorgang erinnert an die Vorgänge, die für die Muskelregeneration beim Molch beschrieben wurden. Wir haben die Mechanismen, die die Dedifferenzierung dieser synzytialen Muskeln vermitteln, weiter analysiert und entdeckt, dass die spezifische Aktivität des Drosophila Yap/TAZ-Homologs Yorkie (Yki), dem Transkriptionseffektor des Hippo-Signalwegs, eine Schlüsselrolle bei der Initiierung der Muskeldedifferenzierung spielt. Durch den Nachweis, dass eine Twist/Yki/FGFR-Achse eine zentrale Rolle im regulatorischen Netzwerk, das die Plastizität der synzytialen Muskelzellen vermittelt, spielt und einen Muskelzelltypwechsel während der zellulären Reprogrammierung initiiert, identifizierten wir Twist als einen entscheidenden Faktor, der diese beiden Mechanismen miteinander verbindet. Bemerkenswert ist, dass Wirbeltier-Orthologe von Twist, Yki und FGFR bekanntermaßen an Umprogrammierungsprozessen beteiligt sind, die myogene Zellen in Rhabdomyosarkome verwandeln. Diese Ergebnisse verbinden also die Funktion dieser Gruppe von Regulatoren mit einem natürlich vorkommenden Reprogrammierungsereignis.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Yorkie and JNK revert syncytial muscles into myoblasts during Org-1–dependent lineage reprogramming. Journal of Cell Biology, 218(11), 3572-3582.
Schaub, Christoph; Rose, Marcel & Frasch, Manfred
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Twist regulates Yorkie activity to guide lineage reprogramming of syncytial alary muscles. Cell Reports, 38(4), 110295.
Rose, Marcel; Domsch, Katrin; Bartle-Schultheis, Jakob; Reim, Ingolf & Schaub, Christoph
