Zelluläre und molekulare Mechanismen der Blut-Hirn-Schranken-Schädigung bei der anti-AQP4 Antikörper-mediierten Neuromyelitis optica
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In der vorliegenden Studie haben wir untersucht, welche zellulären und molekularen Prozesse der Blut-Hirn-Schranken-Schädigung bei der NMO zugrundeliegen. Wir haben dafür vergleichende Untersuchungen in einem experimentellen Modell in der Ratte und in menschlichem Gewebe durchgeführt. Wir konnten zeigen, dass eine ausgeprägte erhöhte Blut-Hirn-Schranken-Permeabilität ein Charakteristikum früher NMO-Läsionen sowohl im Tier als auch beim Menschen ist. Allerdings zeigte sich, dass die erhöhte Gefäß-Permeabilität bereits vor erfolgter astrozytärer Repopulation wieder hergestellt wurde. Auf der Suche nach den relevanten Mechanismen konnten wir Granulozyten als wesentliche zelluläre Mediatoren der erhöhten Blut-Hirn-Schranken-Permeabilität identifizieren. Es zeigte sich auch, dass eine Inhibierung der Granulozyten-Attraktion ebenso wie eine Blockierung von von Granulozyten sezernierten Proteasen mit Effekt auf die Blut-Hirn-Schranke wie MMP9 und Elastase sowohl die Blut-Hirn-Schranken-Schädigung als auch die Läsionsbildung positiv beeinflussen. Es ist davon auszugehen, dass auch bei der menschlichen Erkrankung eine Blockade von Granulozyten und der von ihnen sezernierten Molekülen zu einer reduzierten und verlangsamten Läsionsbildung beitragen kann. Überraschend war: Die Wiederherstellung der Blut-Hirn-Schranke ist unabhängig von der astrozytären Repopulation.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Lack of astrocytes hinders parenchymal oligodendrocyte precursor cells from reaching a myelinating state in osmolyte-induced demyelination. Acta Neuropathologica Communications, 8(1).
Lohrberg, Melanie; Winkler, Anne; Franz, Jonas; van der Meer, Franziska; Ruhwedel, Torben; Sirmpilatze, Nikoloz; Dadarwal, Rakshit; Handwerker, Ronja; Esser, Daniel; Wiegand, Kerstin; Hagel, Christian; Gocht, Andreas; König, Fatima Barbara; Boretius, Susann; Möbius, Wiebke; Stadelmann, Christine & Barrantes-Freer, Alonso
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Blood-brain barrier resealing in neuromyelitis optica occurs independently of astrocyte regeneration. Journal of Clinical Investigation, 131(5).
Winkler, Anne; Wrzos, Claudia; Haberl, Michael; Weil, Marie-Theres; Gao, Ming; Möbius, Wiebke; Odoardi, Francesca; Thal, Dietmar R.; Chang, Mayland; Opdenakker, Ghislain; Bennett, Jeffrey L.; Nessler, Stefan & Stadelmann, Christine
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A new form of axonal pathology in a spinal model of neuromyelitis optica. Brain, 145(5), 1726-1742.
Herwerth, Marina; Kenet, Selin; Schifferer, Martina; Winkler, Anne; Weber, Melanie; Snaidero, Nicolas; Wang, Mengzhe; Lohrberg, Melanie; Bennett, Jeffrey L.; Stadelmann, Christine; Hemmer, Bernhard & Misgeld, Thomas
