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Projekt
NLRP3-vermittelte Mechanismen der T-Zell-Dysfunktion im Pankreaskarzinom
Antragstellerinnen / Antragsteller
Privatdozent Dr. Christian Bauer; Professorin Dr. Magdalena Huber
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2017
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329116008
NLRP3 sowie die durch NLRP3 aktivierten Zytokine IL-1β und IL-18 sind mit einem schlechten Verlauf des Pankreaskarzinoms assoziiert. Ein direkter Einfluss der T-zellulären IL-1- und IL-18-Rezeptor-Signaltransduktion auf die zytotoxische CD8+ T-Zell-Antwort wurde bisher noch nicht untersucht. Durch adoptiven Transfer von IL-1R-, bzw. IL-18R-defizienten oder Wildtyp (WT) zytotoxischen T-Zellen (CTLs) in Tumor-tragende Mäuse konnte gezeigt werden, dass T-Zell-intrinsische IL-18R-Signaltransduktion die CTL-vermittelte Abstoßung von Pankreaskarzinomzellen unterdrückt. Verwendet wurden hierzu subkutan implantierte PancOVA Zellen, welche mit dem Modellantigen OVA stabil transfiziert wurden. Adoptiv transferierte, intratumorale WT CTL waren gekennzeichnet durch Expression der koinhibitorischen Moleküle PD-1 und TIM-3, reduzierte Expression von IFN-γ und TNF nach OVA Restimulation sowie Unterschiede in der Expression von Transkriptionsfaktoren wie T-BET, EOMES und TOX, vereinbar mit einem dysfunktionalen Zustand im Sinne einer T cell exhaustion. Im vorliegenden Antrag ist geplant die Mechanismen der T-Zell-intrinsischen IL-18R-Defizienz im Pankreaskarzinom zu charakterisieren. Es wird die T-Zell-Dysfunktion durch molekulare Analyse per RNA-Seq und ATAC-Seq untersucht. Mit Hilfe der in vivo/in situ Multiphotonenmikroskopie wird durch T-Zell-Visualisierung in einer Hautfaltenkammer (dorsal skinfold chamber) das Migrations- und Interaktionsverhalten von Il1r-/-/Il18r-/- versus WT CTLs charakterisiert. Zudem wird die T-Zell-Plastizität hin zu einem Tc17 Phänotyp im Pankreaskarzinommodell untersucht. Diese Untersuchungen basieren auf dem Befund Tc17-vermittelter erhöhter Tumorproliferation durch Induktion inflammatorischer cancer-associated fibroblasts (iCAFs). Das komplexe Interaktionsgeschehen von Tc17 Zellen, Tumorzellen und iCAFs wird in vitro, im Mausmodell und an Patientenmaterial charakterisiert.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
