Hyposmia in Parkinson's disease: Localization, molecular causes of neuronal dysfunction and circuit homeostasis
Final Report Abstract
Die Parkinson-Krankheit ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung der Welt und derzeit unheilbar. Viele Patienten zeigen einen gestörten Geruchssinn, oft Jahre bevor die charakteristischen Motorsymptome auftreten und die Krankheit diagnostiziert wird. In diesem Projekt wollte ich die Zellen im Gehirn identifizieren, welche für dieses frühe Symptom verantwortlich sind, und die Art ihrer Störung beschreiben. Die Ergebnisse könnten wichtige Hinweise liefern, wie man Parkinson in Zukunft diagnostizieren und behandeln könnte, bevor die Motorsymptome auftreten. Um das Gehirn noch vor Ausbruch der Krankheit umfangreich experimentell untersuchen zu können, haben wir hier die Fruchtfliege als Modell benutzt. Wir haben eine Kollektion an Parkinson-Fliegen kreiert, indem wir verschiedene Gene, in welchen Mutationen Parkinson verursachen, aus dem Fliegengenom entfernt und sie mit der menschlichen pathogenen Variante ersetzt haben. Diese Parkinson-Fliegen zeigen im Verlauf des Alterns nicht nur die typischen Motorsymptome, sondern, genau wie die meisten menschlichen Patienten, bereits zuvor eine gestörte Geruchswahrnehmung. Wir haben daraufhin diese Parkinson-Fliegen und eine neuartige Methode namens Einzel-Zellen-RNA-Sequenzierung verwendet, um den Zustand jeder einzelnen Zelle im Gehirn im Verlauf der Krankheit zu dokumentieren. Diese Analyse zeigte, dass 1) im frühen Krankheitsstadium nur sehr wenige Zelltypen betroffen sind, und dass darunter auch bestimmte Neuronen sind, welche Gerüche verarbeiten. 2) Die betroffenen Zellen zeigen molekulare Änderungen an den Synapsen, welche die Kommunikation zwischen Neuronen stören. 3) Sowohl die Art der betroffenen Zellen als auch die Art der Störung, gleichen sich in verschiedenen Mutanten. Das lässt vermuten, dass die beobachteten Effekte unabhängig von der spezifischen Ursache der Krankheit auftreten. Im Moment testen wir an den Parkinson-Fliegen nun, ob eine Korrektur der frühen Änderungen im Gehirn den weiteren Verlauf der Krankheit aufhalten oder verzögern kann. Das ultimative Ziel ist letztlich, neue therapeutische Zugänge für erkrankte Menschen zu identifizieren.
Publications
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A Single-Cell Transcriptome Atlas of the Aging Drosophila Brain. Cell. 2018 Aug 9;174(4):982998.e20
Davie K, Janssens J, Koldere D, De Waegeneer M, Pech U, Kreft Ł, Aibar S, Makhzami S, Christiaens V, Bravo González-Blas C, Poovathingal S, Hulselmans G, Spanier KI, Moerman T, Vanspauwen B, Geurs S, Voet T, Lammertyn J, Thienpont B, Liu S, Konstantinides N, Fiers M, Verstreken P, Aerts S
