Bestimmung der molekularen Mechanismen bei der Unterstützung der antiinflammatorischen Eigenschaften von IgG4 Antikörpern in filarieninfizierten Individuen

• Antragsteller: Professor Dr. Achim Hoerauf
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392112800

Das vorliegende Projekt setzt sich zur Aufgabe, die strukturellen und molekularen Grundlagen der immunsuppressiven Eigenschaften von IgG4 Antikörpern in Filarieninfektionen zu analysieren. Unsere Arbeitsgruppe hat die Bedeutung dieses besonderen Antikörperisotyps in Wurminfektionen bereits ausführlich in Grundlagenforschung und in immunepidemiologischen Studien beschrieben. Unsere früheren Studien ergaben, dass filarieninduziertes IgG4 essenziell für die Aufrechterhaltung einer regulierten/supprimierten immunologischen Anwort ist, und unsere aktuellen Vorergebnisse zeigen, dass IgG4 die Granulozytenaktivität inhibieren bzw. modulieren kann. Dieser funktionelle Signalweg gilt für infizierte Individuen, die keine oder nur wenige Krankheitssymptome aufweisen, jedoch konnten wir diese Fähigkeit nicht für Patienten mit Pathologie, z.B. mit Lymphödem, nachweisen. Dies brachte uns dazu, die biochemischen Eigenschaften, die die immunsuppressiven Funktionen der IgG4-Antikörper bedingen, und deren Auswirkungen auf die Pathophysiologie von Filarieninfektionen zu untersuchen. Die strukturellen und funktionellen Unterschiede zwischen IgG4 Molekülen von endemisch Normalen, von infizierten aber hyporesponsiven Individuen, und von Lymphödempatienten soll hierbei untersucht werden. Das Glykosylierungsprofil von Ig Subklassen in den verschiedenen klinischen Gruppen wird durch die Kombination von enzymatischer Deglykosylierung und differentiellem Massenspektrometrischer-Peptidmapping analysiert. Die Mechanismen, die die immunhemmende Aktivität der IgG4 Glycoformen bedingen, werden dann mit Hilfe unseress bereits etablierten Granulozyten-Suppressionsassays und in ADCC (in vitro Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität)-Tests untersucht. Insbesondere soll analysiert werden, welche Fc-Rezeptoren und Downstream Signalwege an der IgG4-vermittelten Unterdrückung von Granulozyten beteiligt sind. Da darüber hinaus die genetische Variabilität die Granulozytenantworten auf IGG4 Antikörper modulieren kann, werden wir zusätzlich untersuchen wie solche Kulturen die Genexpression beeinflussen. Dies wird mittels eines "expression quantitative trait locus (eQTL)" Ansatzes durchgeführt, welcher die genomen und transkriptiven Informationen integriert. Es wird schließlich untersucht, ob die beobachteten Glykosylierungsmuster und inhibitorischen Eigenschaften von IgG4 Antikörpern nur für Lymphatische Filariose spezifisch sind oder ob sie auch mit der Pathophysiologie von anderen wichtigen Filariosen, wie Onchozerkose, korrelieren. Die Ergebnisse aus dem Projekt werden wichtig sein für unser Verständnis der Rolle von Antikörperisotypen im klinischen Bild von Filariosen, und sie können direkte Implikationen für die Prävention und Behandlung von Infektionskrankheiten im allgemeinen haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen