Bestimmung der molekularen Mechanismen bei der Unterstützung der antiinflammatorischen Eigenschaften von IgG4 Antikörpern in filarieninfizierten Individuen

• Antragsteller: Professor Dr. Achim Hörauf
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392112800

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Unser Projekt hatte ursprünglich das Ziel, die molekularen Mechanismen zu entschlüsseln, die den entzündungshemmenden Eigenschaften von Immunglobulin (IgG)4-Antikörpern in Individuen mit filariösen Infektionen zugrunde liegen. Um dies zu erreichen, analysierten wir die immunregulatorischen Funktionen von IgG4-Antikörpern und ihre Interaktionen mit anderen Antikörper-Subklassen mithilfe einer Reihe experimenteller Methoden, darunter Festphasen-Immunassays und Co-Immunpräzipitation. Unsere Untersuchungen deuteten darauf hin, dass die Fähigkeit der proinflammatorischen IgG-Subklassen (IgG1 und IgG2), an das Komplementsystem (C1q) zu binden, signifikant abnimmt, wenn sie mit IgG4-Fc interagieren. Dies deutet auf einen möglichen Mechanismus hin, durch den IgG4-Antikörper die entzündlichen Eigenschaften anderer Antikörperklassen modulieren könnten. Ein zentraler Aspekt unserer Untersuchung betraf die Analyse der Antikörper-N-Glykosylierungsmuster mittels Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS). Hierbei konnten wir signifikante Unterschiede in der Heterogenität der IgG-N-Glykane zwischen verschiedenen Patientengruppen mit lymphatischer Filariose (LF) feststellen. Bestimmte Glykanreste, wie Sialyl- und Bisecting-GlcNac, korrelierten mit asymptomatischer Mikrofilariämie, einem Zustand, der oft mit hoher IgG4-Expression assoziiert ist. Dieser fundamentale Befund unterstreicht die potentiell einflussreiche Rolle von IgG-N- Glykosylierungsmustern bei filariösen Infektionen. Mit dem Ausbruch der COVID-19-Pandemie sahen wir uns veranlasst, unseren Forschungsschwerpunkt zu erweitern und die Interaktionen zwischen helmintheninduzierten immunregulatorischen Mechanismen, wie sie in unseren vorherigen Studien beschrieben wurden, und der immunologischen Suszeptibilität für SARS-CoV-2 zu untersuchen. Unsere Daten legen nahe, dass Helminthen-Antigene die Immunantwort auf SARS-CoV-2 modulieren können, indem sie die Aktivierung von SARS-CoV-2-reaktiven Helfer-T-Zellen hemmen und gleichzeitig die Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen stimulieren. Außerdem gehörten wir zu den ersten Forschungsgruppen, die berichteten, dass mRNA-basierte COVID-19-Impfstoffe, insbesondere Pfizer-BioNTech's Comirnaty (BNT162b2) und Moderna's Spikevax (mRNA-1273), im Vergleich zu anderen Arten von COVID-19-Impfstoffen eine stärkere Antikörperreaktion auslösen. Bemerkenswerterweise deuteten unsere Daten darauf hin, dass gleichzeitige Helmintheninfektionen die Antikörperantwort auf COVID-19- Impfstoffe nicht beeinflussten, während sie die Antikörperantwort bei Personen, die mit SARS-CoV-2 infiziert waren, signifikant reduzierten. Unsere Ergebnisse haben zwei Mechanismen offenbart, einschließlich der Modulation von Komplementaktivierung und veränderten Glykosylierungsmustern, die die immunmodulatorischen Funktionen von IgG4 erklären könnten. Diese Ergebnisse wurden in vier begutachteten Publikationen in renommierten wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlicht und tragen außerdem zu einem erweiterten Verständnis der Immunantworten während Helminthen- und SARS-CoV-2-Infektionen bei. Sie liefern unschätzbare Einsichten, die die Entwicklung therapeutischer Strategien leiten und die öffentliche Gesundheitspolitik zur Bekämpfung infektiöser Krankheiten informieren können.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• IgG4 antibodies from patients with asymptomatic bancroftian filariasis inhibit the binding of IgG1 and IgG2 to C1q in a Fc-Fc-dependent mechanism. Parasitology Research, 118(10), 2957-2968.
  Prodjinotho, Ulrich F.; Hoerauf, Achim & Adjobimey, Tomabu
  
• Comparison of IgA, IgG, and Neutralizing Antibody Responses Following Immunization With Moderna, BioNTech, AstraZeneca, Sputnik-V, Johnson and Johnson, and Sinopharm’s COVID-19 Vaccines. Frontiers in Immunology, 13.
  Adjobimey, Tomabu; Meyer, Julia; Sollberg, Leander; Bawolt, Michael; Berens, Christina; Kovačević, Peđa; Trudić, Anika; Parcina, Marijo & Hoerauf, Achim
  
• Distinct N-Linked Immunoglobulin G Glycosylation Patterns Are Associated With Chronic Pathology and Asymptomatic Infections in Human Lymphatic Filariasis. Frontiers in Immunology, 13.
  Adjobimey, Tomabu & Hoerauf, Achim
  
• Helminth antigens differentially modulate the activation of CD4+ and CD8+ T lymphocytes of convalescent COVID-19 patients in vitro. BMC Medicine, 20(1).
  Adjobimey, Tomabu; Meyer, Julia; Terkeš, Vedrana; Parcina, Marijo & Hoerauf, Achim
  
• Filariasis research – from basic research to drug development and novel diagnostics, over a decade of research at the Institute for Medical Microbiology, Immunology and Parasitology, Bonn, Germany. Frontiers in Tropical Diseases, 4.
  Karunakaran, Indulekha; Ritter, Manuel; Pfarr, Kenneth; Klarmann-Schulz, Ute; Debrah, Alexander Yaw; Debrah, Linda Batsa; Katawa, Gnatoulma; Wanji, Samuel; Specht, Sabine; Adjobimey, Tomabu; Hübner, Marc Peter & Hoerauf, Achim