Bedeutung der zellulären Ionen- und pH-Homöostase für die langfristige Regulation der Aldosteronsekretion in der Nebenniere und für die Pathophysiologie des primären Hyperaldosteronismus

• Antragsteller: Dr. Sascha Bandulik
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392121970

Das Mineralokortikoid Aldosteron ist entscheidend an der Regulation des Salz- und Wasser-Haushalts und damit auch an der Kontrolle des arteriellen Blutdrucks beteiligt. Entsprechend findet man bei 5 10% der Patienten mit Bluthochdruck ursächlich eine inadäquat hohe Aldosteronsynthese in den Glomerulosazellen der Nebennierenrinde, einen sogenannten primären Hyperaldosteronismus (PA). Als genetische Ursache konnten für einen großen Teil dieser Fälle Mutationen in Genen, die für Ionenkanäle und -transporter kodieren, nachgewiesen werden. Die physiologische Stimulation der Aldosteronproduktion durch Angiotensin II oder erhöhtes Plasma-K+ hängt vor allem von einer Depolarisation des Membranpotentials und einem Anstieg der zytosolischen Ca2+-Aktivität der Glomerulosazellen ab. Wesentliche Daten in der Literatur zur Bedeutung dieser Parameter wurden allerdings an akut stimulierten Zellen erhoben. Dagegen findet durch die Expression der PA-assoziierten mutierten Gene eine chronische autonome Stimulation dieses Signalwegs mit unterschiedlich starker Erhöhung der Ca2+-Aktivität statt. Zusätzlich treten dort Veränderungen der pH- und Na+-Homöostase auf, deren spezifischen Auswirkungen auf die Pathophysiologie bisher nicht geklärt sind. Unsere Vorarbeiten zeigen auch bei langfristiger physiologischer Stimulation eine starke Dynamik des Ca2+-Levels und sie deuten auf eine relevante Funktion der zellulären pH-Homöostase für die Regulation der Aldosteronproduktion. Das übergreifende Ziel dieses Vorhabens ist daher, zunächst das komplexe Zusammenspiel zwischen dem zytosolischen Ca2+ als Hauptregulator und der pH- und Na+-Homöostase sowie davon abhängiger Signalwege unter einer chronischen physiologischen Stimulation der Aldosteronsynthese genauer aufzuschlüsseln. Anschließend soll analysiert werden, wie im Vergleich dazu eine Störung dieses regulativen Netzwerkes die Pathophysiologie des PA bestimmt. Insgesamt erhoffen wir uns durch dieses Vorhaben neue Einblicke in die langfristige zelluläre Regulation der Aldosteronsynthese und dadurch ein besseres Verständnis der Pathophysiologie des PA. Damit können möglicherweise auch neue Ziele für die Diagnostik und Therapie dieser Erkrankung identifiziert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen