Targeted inhibition of tyrosine-protein phosphatase SHP2 as a potential approach for the treatment of fibrosis

• Applicant: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler
• Subject Area: Rheumatology
• Term: from 2017 to 2022
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 392500703

• Final Report Year: 2022

Final Report Abstract

Wir konnten zeigen, dass die Phosphatase SHP2, deren Aktivität durch den zentralen profibrotischen Mediator TGFβ induziert wird, die Fibroblastenaktivierung und die Kollagensynthese über eine Modulation des JAK2/STAT3 Signalwegs reguliert. Als wesentlicher Ansatzpunkt hierfür dient die Dephosphorylierung von JAK2 an Y570. Eine genetische oder pharmakologische Hemmung von SHP2 hemmt die TGFβ-vermittelte Fibroblastenaktivierung in vitro und zeigt antifibrotische Effekte in verschiedenen Mausmodellen.

Publications

• Protein kinases G are essential downstream mediators of the antifibrotic effects of sGC stimulators. Ann Rheum Dis. 2018 Jan 8
  Matei AE, Beyer C, Györfi AH, Soare A, Chen CW, Dees C, Bergmann C, Ramming A, Friebe A, Hofmann F, Distler O, Schett G, Distler JHW
  (See online at https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-212489)
• PU.1 controls fibroblast polarization and tissue fibrosis. Nature. 2019 Jan 30
  Wohlfahrt T, Rauber S, Uebe S, Luber M, Soare A, Ekici A, Weber S, Matei AE, Chen CW, Maier C, Karouzakis E, Kiener HP, Pachera E, Dees C, Beyer C, Daniel C, Gelse K, Kremer AE, Naschberger E, Stürzl M, Butter F, Sticherling M, Finotto S, Kreuter A, Kaplan MH, Jüngel A, Gay S, Nutt SL, Boykin DW, Poon GMK, Distler O, Schett G, Distler JHW, Ramming A
  (See online at https://doi.org/10.1038/s41586-019-0896-x)
• TGFβ-induced epigenetic deregulation of SOCS3 facilitates STAT3-signaling to promote fibrosis. J Clin Invest. 2020 May 1;130(5):2347-2363
  Dees C, Pötter S, Zhang Y, Bergmann C, Zhou X, Luber M, Wohlfahrt T, Karouzakis E, Ramming A, Gelse K, Yoshimura A, Jaenisch R, Distler O, Schett G, Distler JHW
  (See online at https://doi.org/10.1172/jci122462)
• Engrailed 1 coordinates cytoskeletal reorganization to induce myofibroblast differentiation. J Exp Med. 2021 Sep 6;218(9):e20201916
  Györfi AH, Matei AE, Fuchs M, Liang C, Rigau AR, Hong X, Zhu H, Luber M, Bergmann C, Dees C, Ludolph I, Horch RE, Distler O, Wang J, Bengsch B, Schett G, Kunz M, Distler JHW
  (See online at https://doi.org/10.1084/jem.20201916)
• Impaired TFAM expression promotes mitochondrial damage to drive fibroblast activation and fibrosis in systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2021 Nov 22
  Zhou X, Trinh-Minh T, Tran-Manh C, Gießl A, Bergmann C, Györfi AH, Schett G, Distler JHW
  (See online at https://doi.org/10.1002/art.42033)
• TGFβ promotes fibrosis by MYST1-dependent epigenetic regulation of autophagy. Nat Commun. 2021 Jul 20;12(1):4404
  Zehender A, Li YN, Lin NY, Stefanica A, Nüchel J, Chen CW, Hsu HH, Zhu H, Ding X, Huang J, Shen L, Györfi AH, Soare A, Rauber S, Bergmann C, Ramming A, Plomann M, Eckes B, Schett G, Distler JHW
  (See online at https://doi.org/10.1038/s41467-021-24601-y)