Zirkadiane Kontrolle der pränatalen Glukokortikoid-Programmiereffekte

• Antragstellerin: Mariana Astiz, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Biologische Psychiatrie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392599620

Bei Säugetieren ist die Kopplung zwischen dem circadianen und dem Stresssystem wesentlich, um die physiologische Homöostase unter Ruhebedingungen und in Reaktion auf äußere Reize aufrechtzuerhalten. Beide Systeme reifen gegen Ende der Schwangerschaft. Zu diesem Zeitpunkt treiben endokrine Signale der Mutter die Entwicklung des Fötus voran und programmieren die Physiologie der Nachkommen. Eine Störung der Glukokortikoid (GC) -Homöostase der Mutter erhöht das Risiko der Nachkommen, später im Leben psychiatrische Störungen zu entwickeln. Wir haben bei Mäusen gezeigt, dass die Tageszeit einer vorgeburtlichen GC-Exposition den Verhaltensphänotyp der erwachsenen Nachkommen vorhersagt. Nachkommen von Müttern, die GCs phasenverschoben im Vergleich zu ihrem endogenen zirkadianen GC-Rhythmus erhielten, zeigten erhöhte Angstzustände, beeinträchtigte Stressbewältigung und eine allgemein gestörte Regulierung der endokrinen Stressachse. Die zirkadiane Uhr des Fötus determinierte dabei die Anfälligkeit der Stressachse für die GC-Behandlung, indem sie die Verfügbarkeit des GC-Rezeptors (GR) im Hypothalamus zu verschiedenen Tageszeiten kontrolliert und so letztendlich für die langfristige Programmierung verantwortlich ist. Die ersten beiden Ziele des vorliegenden Projektantrags zielen darauf ab, die genauen molekularen Mechanismen zu untersuchen, die der täglichen Regulierung der GR-Verfügbarkeit während der pränatalen Phase zugrunde liegen, sowie die epigenetischen Programme, die für den Verhaltensphänotyp der Nachkommen verantwortlich sind. Bei Schwangerschaften beim Menschen ist eine vorgeburtliche GC-Therapie angezeigt, wenn das Risiko einer Frühgeburt besteht, ohne dass die Verabreichungszeit genauer in Betracht gezogen wird. GCs beschleunigen die fetale Lungenreifung und verringern das Risiko eines Atemnotsyndroms, der Haupttodesursache bei Frühgeborenen. Die vorgeburtliche GC-Behandlung verbessert so kurzfristig die Überlebenschancen der Neugeborenen erheblich, ist jedoch mit einer erhöhten Anfälligkeit für die Entwicklung von Verhaltensstörungen im späteren Leben verbunden. Deshalb zielt das dritte Ziel dieses Antrags darauf ab, den Nachweis zu erbringen, dass eine GC-Injektion zum circadian "richtigen" Zeitpunkt den kurzfristigen Nutzen der vorgeburtlichen GC-Behandlung nicht beeinträchtigt (d.h. die Verhinderung des Atemwegs-Distress-Syndroms), während so das Risiko von neurobehavioralen Komplikationen langfristig verringert wird. Wir haben in früheren Arbeiten einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der Rolle der zirkadianen Uhren während der Schwangerschaft geleistet. Wir wollen deshalb mit diesem Projekt die chronophysiologischen Mechanismen beleuchten, die den Auswirkungen früher Umweltfaktoren auf Verhaltensstörungen im späteren Leben zugrunde liegen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen