Interaktion von CD8 T Zellen und Hämoxygenase 1 fördert fetale Toleranz und plazentare Vaskularisation in der Schwangerschaft

• Antragstellerin: Professorin Dr. Maria Emilia Solano
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392866845

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Bei Schwangerschaften tragen die Plazenta und der Fötus allogene Moleküle, die der Mutter fremd sind. Als solche könnten sie von Effektorzellen des mütterlichen Immunsystems, z. B. den so genannten CD8+ T-Zellen, erkannt und angegriffen werden. Um dies zu vermeiden, ist die Induktion mehrerer Mechanismen der Immuntoleranz von entscheidender Bedeutung und wird weiter erforscht, da ein Versagen Konsequenzen für die Mutter und ihre Nachkommen haben kann. Hier haben wir einen Subtyp von CD8+ T-Zellen mit immunregulatorischen Funktionen (CD8+Tregs) untersucht, der in der Gebärmutter der Schwangeren noch nicht gut charakterisiert ist. Bei Mäusen differenzieren sich Untergruppen von CD8+ Tregs entweder durch PD1- oder Ly49-Positivität, sowie CD8+ T-Zellen besiedeln die Gebärmutter während der Schwangerschaft und einige Klone proliferieren. Die Sequenzierung des gesamten Transkriptoms auf Einzelzellebene und die Durchflusszytometrie dienten dazu, CD8+ Treg-Subpopulationen eingehend zu charakterisieren. CD8+ T- und Treg-Zellen aus der Gebärmutter zeigten gemischte Gedächtnisund Effektorprofile. Mit Hilfe von genetisch veränderten Mausmodellen und adoptivem Zelltransfer konnten wir zeigen, dass CD8+ T- und CD8+ Treg-Zellen eher in die Gebärmutter einwandern, wenn sie Antigene im Konzeptus spezifisch erkennen können. Dementsprechend exprimieren die wandernden Zellen Moleküle in der Membran, die für die Adhäsion an das Endothel sorgen. Die adoptive Übertragung von CD8+ Tregs verbesserte das Geburtsergebnis bei den Empfängermäusen, indem sie die Häufigkeit von Aborten verringerte und das Gewicht der Nachkommen erhöhte. Letzteres war wahrscheinlich auf eine verbesserte Vaskularisierung der Plazenta zurückzuführen. Tatsächlich waren beim Präeklampsie-ähnlichen Syndrom bei Mäusen, die eine gestörte Vaskularisierung der Plazenta aufweisen, Ly49+ und PD1+ CD8+ Tregs-Untergruppen reduziert. Diese Mechanismen könnten auch für die menschliche Schwangerschaft gelten, da wir neu beschriebene CD8+KIR+ Tregs in der Gebärmutter von Frauen in der Früh- und Spätschwangerschaft erkennen konnten. Zusammenfassend können CD8+ Tregs das Geburtsergebnis verbessern, und eine Abnahme ihrer Zellzahl ist mit einer gestörten Vaskularisierung der Plazenta und Schwangerschaftspathologie verbunden. Die Tatsache, dass der adoptive Transfer von CD8+ Treg-Untergruppen das Schwangerschaftsergebnis verbessern kann, deutet auf interessante Möglichkeiten hin, Schwangerschaftspathologien, z.B. durch Zelltherapie, in Zukunft zu behandeln.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• CD8+ T cells in pregnancy: Characterization and function of uterine CD8+ T cells
  Hardardottir, Lilja
  
• Decidual immune cells: Guardians of human pregnancies. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 60, 3-16.
  Solano, Maria Emilia
  
• Steroids, Pregnancy and Fetal Development. Frontiers in Immunology, 10.
  Solano, Maria Emilia & Arck, Petra Clara
  
• The critical expansion of uterine CD8+ T cells in pregnancy is under tight homeostatic control
  Hardardottier L., Bazzano M.V. & Solano M.E.
  
• The New Old CD8+ T Cells in the Immune Paradox of Pregnancy. Frontiers in Immunology, 12.
  Hardardottir, Lilja; Bazzano, Maria Victoria; Glau, Laura; Gattinoni, Luca; Köninger, Angela; Tolosa, Eva & Solano, Maria Emilia
  
• 16th ESRI Annual Meeting, Paris, 2022. J Rep Immunol 158, 2023. Postpartum uterine immunomodulation and tissue regeneration
  Solano M.E., Hardardottir L. & Köninger A.
  
• Controlled recruitment and proliferation of placental specific CD8+ T cells in the pregnant uterus underlie fetal immune tolerance
  L. Hardardottir, M.V. Bazzano & M.E. Solano
  
• Abundant macrophages and CD8+ T cells seed the postpartal uterus
  Waldmann A., Hardardottir L. & Solano M.E.
  
• Regulatory CD8+ T cells are modulated in healthy and preeclampsia pregnancies
  Shi W., Riedel A. & Solano M.E.
  
• Uterine enrichment of CD8+ T regulatory cells throughout pregnancy prevents fetal loss in mice. ISIR Young Investigator Award.
  Hardardottir L., Bazzano M.V. & Solano M.E.