The complex formation of c-Kit and the IL-33R and its influence on SCF- and IL-33-induced mast cell effector functions
Final Report Abstract
Unsere Ergebnisse zeigen das der IL-33R, kein Substrat des c-Kit-Lyn Moduls ist. Weiterhin vermuten wir, dass die Interaktion beider Rezeptoren nicht nur über die extrazellulären, sondern auch die intrazellulären Domänen von c-Kit und dem IL-33R vermittelt werden. Unsere Arbeiten lassen vermuten, dass aktiviertes c-Kit Konformationsänderungen des IL- 33R verursacht, die zu einer Affinitätserhöhung oder zu einer Stabilisierung des IL-33/IL-33R Komplexes führt. Dieser Mechanismus wird dabei vermutlich nicht nur von löslichem SCF, sondern auch von membrangebundenem SCF (mem-SCF) vermittelt. Dies führt in vitro als auch in vivo zu einer Sensitivierung von MZs gegenüber von IL-33 und zu einer SCF-unterstützten, IL-33-induzierten und MZ-vermittelten inflammatorische Antwort. Leider stellte sich im Laufe unserer Arbeit heraus, dass das HEK293T Transfektionsmodell nicht geeignet ist, um den c-Kit/IL-33R Interaktionsmechanismus aufzuklären. Daher bedarf es einem erheblich höheren zeitlichen und finanziellen Aufwand, um über virale Gentransfers verschiedener Rezeptormutanten in entsprechende primäre MZs, diesen Interaktionsmechanismus aufzuklären. Daher wäre aus unserer Sicht die strukturelle Aufklärung der c-Kit/IL-33R Komplexes durch Cryo-EM eine überlegenswerte Alternative.
