Characterization of three candidate genes and selected variants thereof associated with congenital anomalies of the kidneys and urinary tract (CAKUT) using in vitro and in vivo models
Final Report Abstract
Bislang wird bei den meisten Patienten mit kongenitalen Anomalien der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT) keine genetische Ursache gefunden. Daher besteht ein großer Bedarf dafür, neue mit CAKUT assoziierte Gene zu identifizieren und zu charakterisieren. In diesem Projekt sind drei Gene, LIFR, DACT1 und INSL3, neu mit CAKUT beim Menschen in Zusammenhang gebracht bzw. ist deren Pathomechanismus weiter aufgeklärt worden. Bei Lifr-defizienten Mäusen und Patienten mit LIFR Haploinsuffizienz wurden Entzündungs-ähnliche Prozesse im Urothel der ableitenden Harnwege nachgewiesen. Diese Ergebnisse wurden durch eine detaillierte Untersuchung der Proliferation, Differenzierung, und des Austausches der drei Urothelzelltypen in der Lifr-defizienten Maus sowie der Veränderungen auf Transkriptebene im Ureter durch einen Lifr knockout erzielt. Insbesondere zeigte sich eine vermehrte Abschilferung von Superfizialzellen, der oberflächlichsten Urothelzellschicht, ins Ureterlumen in der Lifr-defizienten Maus und in den Urin bei CAKUT-Patienten mit pathogener heterozygoter LIFR Variante, wohl als Zeichen einer genetisch bedingten Inflammations-ähnlichen Reaktion. Dieser Prozess hat eine Ureterobstruktion zur Folge, die zur CAKUT-Entstehung beitragen könnte. Hier hat eine detaillierte Charakterisierung des Ureters im Lifr-defizienten Mausmodell und der Vergleich mit Urinanalysen bei CAKUT-Patienten zu der Hypothese geführt, dass CAKUT-Patienten mit einer LIFR Variante besonders gut auf eine antimikrobielle Therapie ansprechen könnten, mit der die Funktion der veränderten Niere möglicherweise länger erhalten bleibt. Von Dact1-defizienten Mäusen war bereits bekannt, dass diese häufig von CAKUT betroffen sind. In diesem Projekt konnten sehr seltene heterozygote DACT1 Varianten mit CAKUT beim Menschen assoziiert und bei 3,8% der CAKUT-Patienten nachgewiesen werden. Während der Mausentwicklung zeigte sich eine Expression im Mesenchym von Ureter und Nierenkapsel sowie im Stroma des Nierenkortex und der Nierenrinde. Dieses Expressionsmuster könnte mit dem CAKUT-Phänotyp bei Dact1-defizienten Mäusen und Patienten mit pathogener DACT1 Variante in Zusammenhang stehen, denn bei diesen sind, z.T. in unserer Studie, Nierenfusionen, multizystisch-dysplastische Nieren, Hydronephrose und Hydroureter identifiziert worden. Darüber hinaus zeigte sich bei CAKUT-Patienten mit DACT1 Varianten ein charakteristisches Spektrum extrarenaler Manifestationen, die das Gehirn, das Skelett, den distalen Verdauungs- und den Genitaltrakt betrafen. So können zukünftig Patienten mit DACT1 Varianten gezielt und frühzeitig auf solche Anomalien hin untersucht werden. Varianten im INSL3 Gen können zum Kryptorchismus führen. INSL3 kodiert für ein Peptidhormon, dem einzigen physiologischen Liganden des RXFP2 Rezeptors, das bereits pränatal in der Amnionflüssigkeit und im Blut der Mutter nachgewiesen werden kann. In diesem Projekt wurden sehr seltene heterozygote INSL3 Varianten, die zuvor mit Kryptorchismus assoziiert worden waren, bei 1,9% der CAKUT- Patienten gefunden. Außerdem wurde ein heterozygoter und homozygoter Insl3 knockout bei der Maus mit CAKUT in Zusammenhang gebracht. Dabei fand sich ein ähnlich breites Spektrum von CAKUT-Phänotypen bei INSL3 Variantenträgern und bei 50% der Mäuse mit heterozygotem bzw. 74% der Mäuse mit homozygotem Insl3 knockout. Dieses schloss die Nieren(hypo)dysplasie mit segmentalen Nephronverlusten, die Hydronephrose und die Ureterobstruktion ein. Bei den männlichen CAKUT-Patienten mit INSL3 Variante fand sich signifikant häufiger ein Kryptorchismus, als bei den CAKUT-Patienten ohne INSL3 Variante. Die identifizierten INSL3 Varianten könnten einen dominant-negativen Effekt haben, der potentiell schon pränatal therapiert werden könnte, um die Nierendifferenzierung und das Nierenwachstum bei CAKUT-Patienten mit INSL3 Varianten schon während der Schwangerschaft zu fördern.
Publications
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Martens, Helge; Hennies, Imke; Getwan, Maike; Christians, Anne; Weiss, Anna-Carina; Brand, Frank; Gjerstad, Ann Christin; Christians, Arne; Gucev, Zoran; Geffers, Robert; Seeman, Tomáš; Kispert, Andreas; Tasic, Velibor; Bjerre, Anna; Lienkamp, Soeren S.; Haffner, Dieter & Weber, Ruthild G.
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Christians, Anne; Kesdiren, Esra; Hennies, Imke; Hofmann, Alejandro; Trowe, Mark-Oliver; Brand, Frank; Martens, Helge; Gjerstad, Ann Christin; Gucev, Zoran; Zirngibl, Matthias; Geffers, Robert; Seeman, Tomáš; Billing, Heiko; Bjerre, Anna; Tasic, Velibor; Kispert, Andreas; Ure, Benno; Haffner, Dieter; Dingemann, Jens & Weber, Ruthild G.
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Werfel, Lina; Martens, Helge; Hennies, Imke; Gjerstad, Ann Christin; Fröde, Kerstin; Altarescu, Gheona; Banerjee, Sushmita; Valenzuela Palafoll, Irene; Geffers, Robert; Kirschstein, Martin; Christians, Anne; Bjerre, Anna; Haffner, Dieter & Weber, Ruthild G.
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Heterozygous variants in the teashirt zinc finger homeobox 3 (TSHZ3) gene in human congenital anomalies of the kidney and urinary tract. European Journal of Human Genetics, 33(1), 44-55.
Kesdiren, Esra; Martens, Helge; Brand, Frank; Werfel, Lina; Wedekind, Lukas; Trowe, Mark-Oliver; Schmitz, Jessica; Hennies, Imke; Geffers, Robert; Gucev, Zoran; Seeman, Tomáš; Schmidt, Sonja; Tasic, Velibor; Fasano, Laurent; Bräsen, Jan H.; Kispert, Andreas; Christians, Anne; Haffner, Dieter & Weber, Ruthild G.
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Implication of transcription factor FOXD2 dysfunction in syndromic congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT). Kidney International, 105(4), 844-864.
Riedhammer, Korbinian M.; Nguyen, Thanh-Minh T.; Koşukcu, Can; Calzada-Wack, Julia; Li, Yong; Assia Batzir, Nurit; Saygılı, Seha; Wimmers, Vera; Kim, Gwang-Jin; Chrysanthou, Marialena; Bakey, Zeineb; Sofrin-Drucker, Efrat; Kraiger, Markus; Sanz-Moreno, Adrián; Amarie, Oana V.; Rathkolb, Birgit; Klein-Rodewald, Tanja; Garrett, Lillian; Hölter, Sabine M. ... & Hoefele, Julia
