The Effect of Exercise on the Pathogenesis of ARVC in a Mouse Model and the Comparability to Patient Specific Cardiac Myocytes from Induced Pulripotent Stem Cells
Final Report Abstract
Wir konnten in dem vorliegenden Projekt zeigen, dass freiwillige körperliche Aktivität in einem Mausmodell mit einer heterozygoten PKP2 Mutation keinen nachteiligen Effekt auf die Herzgesundheit hat. Leichte Veränderungen, die nach 8 Wochen Training sichtbar waren, haben sich in den meisten Fällen nach weiteren 8 Wochen normalisiert. Wir spekulieren, dass entgegen der allgemeinen Empfehlung, bei ARVC Patienten und deren Angehörigen mit entsprechender Mutation sportliche Betätigung abzuraten, eine leichte kontinuierliche sportliche Aktivität durchaus angemessen sein kann und kein verstärktes Risiko darstellt. Hier bleibt anzumerken, dass die Daten aus einer Studie an Mäusen nicht ohne weiteres auf die Klinik angewandt werden können. Dennoch kann die vorliegende Studie ein Anstoß sein, die Empfehlungen zu Sport bei ARVC Patienten genauer zu beleuchten und gegebenenfalls die potentiell positiven Auswirkungen von leichter Freizeitaktivität genauer zu untersuchen. Die ursprüngliche Annahme, dass eine PKP2 Mutation in Zusammenhang mit körperlicher Aktivität zu pathologischen Veränderungen des Herzen führt und sogar schwere Arrhythmien auslöst, konnte in unserem Fall nicht bestätigt werden. Allerdings sollte die Art der Aktivität genauer beleuchtet werden und auch Hochleistungssportarten simuliert werden. Es ist zu vermuten, dass die Tiere nicht ohne einen äußeren Zwang an bzw. über ihre körperlichen Grenzen gehen. Die komplementäre Studie an Patientenspezifischen induzierten Stammzellen, welche zu Kardiomyozyten differenziert wurden, war insbesondere aufschlussreich, da hier zwei Geschwister untersucht werden konnten, die beide eine PKP2 Mutation trugen, allerdings nur eine Patientin einen Phänotyp aufwies. Wir konnten in Übereinstimmung mit der Literatur Veränderungen des Natriumstroms nachweisen und fanden darüber hinaus, dass der reduzierte Strom der Indexpatientin im Gegensatz zu einem größeren Strom der Schwester stand. Diese Veränderungen allein können allerdings das Auftreten von schweren Arrhythmien nicht erklären. Wir haben daher den Kalziumhaushalt der Zellen untersucht, um festzustellen, ob möglicherweise Abweichungen in der elektromechanischen Kopplung eine Erklärung für die erhöhte Arrythmieneigung der ARVC Patientin sein könnten. Die Veränderungen im Kalziumhaushalt deuteten auf eine erhöhte Arrhytmieanfälligkeit hin und zeigten zwischen Schwester und Index Patientin eine hohe Übereinstimmung. Wir vermuten daher, dass die Veränderungen der Kalziumsignale die Basis für abweichendes Verhalten setzen und erst in Kombination mit einer reduzierten interzellulären Kommunikation und reduzierten Na-Strömen zu pathologischen Veränderungen führen. In Folgestudien muss geklärt werden, ob die gezeigten Abweichungen tatsächlich auf die PKP2 Mutation zurückzuführen sind und an welcher Stelle die Ursache für die Veränderungen liegen.
Publications
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„Altered Ca Handling in Human Induced Pluripotent Stem Cell Derived Cardiac Myocytes from Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy Patients with a Plakophilin2 Mutation” [84th Annual Meeting of the German Cardiac Society - Cardiac and Circulation Research, April 4. - April 7. - 2018, Mannheim, Germany]
Giglberger M, Albersdoerfer L, Stauber T, Pietrzyk G, Fischer M, Baessler A, Maier LS, Wagner S, Hammer KP
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„Impaired Excitation Contraction Coupling in Human Induced Pluripotent Stem Cell Derived Cardiac Myocytes from Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy Patients with a Plakophilin2 Mutation” [ESC Congress 2018, August 25 – August 29, Munich, Germany]
Hammer KP, Giglberger M, Albersdoerfer L, Stauber T, Pietrzyk G, Fischer M, Baessler A, Maier LS, Wagner S.
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„Intercalated Disc Proteins Modulate Cardiac Excitation-Contraction Coupling: Impaired EC-Coupling and Ion Channel Function in Induced Pluripotent Stem Cell Derived Cardiac Myocytes from Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy Patients” [Europhysiology 2018, September 14 – September 16, Symposium: Nanodomain signaling in cardiac myocytes, London, UK]
Hammer KP, Giglberger M, Albersdoerfer L, Schober B, Stauber T, Pietrzyk G, Fischer M, Baessler A, Maier LS, Wagner S.
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„Peak and late Na current are reduced in cardiomyocytes of a symptomatic ARVC patient but not the asymptomatic sibling harboring the same loss-of-function mutation of Plakophilin2” [Herztage 2018, Berlin, Germany] Clin Res Cardiol 107 Suppl 3, October 2018
Albersdörfer L, Stauber T, Pietrzyk G, Sowa T, Fischer M, Bäßler A, Maier LS, Hammer K, Wagner S.
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„Alternative Splicing of CaV1.2 in ARVC patients” [64th Annual Meeting of the Biophysical Society, San Diego, CA, USA, 2020] Biophysical J 2020; 118(3):34A
Bourjau, Theresa; Di Biase, Valentina; Campiglio, Marta; Giglberger, Maria; Schober, Barbara; Stauber, Teresa; Pietrzyk, Gabriela; Baessler, Andrea; Fischer, Marcus; Wagner, Stefan; Maier, Lars S. & Hammer, Karin P.
