Rhadinovirus Rezeptoren - Struktur, Signaltransduktion und Zelltropismus

• Antragsteller: Dr. Alexander Hahn
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 393153343

Zelluläre Rezeptoren sind entscheidend für den Tropismus von Pathogenen und stellen die erste spezifische Interaktion mit der Wirtszelle dar. Sowohl das humane Kaposi-Sarkom-Herpesvirus (KSHV) als auch das Rhesusaffenrhadinovirus (RRV), ein Tiermodell für KSHV, binden mittels des viralen gH/gL Glykoproteinkomplexes an Rezeptortyrosinkinasen aus der Eph Familie. Der A Typ Rezeptor EphA2 ist nicht nur ein Rezeptor für die Infektion mit KSHV, sondern wurde auch als kritischer Faktor für die Infektion mit Hepatitis C Virus (HCV), Chlamydia trachomatis und Malaria Parasiten identifiziert - also für virale, bakterielle und eukaryote Pathogene. Eine derart konvergente Evolution impliziert, dass die Interaktion mit EphA2 für ein Spektrum sehr unterschiedlicher Erreger extrem vorteilhaft ist, was die Frage nahelegt, welche Eigenschaften EphA2 für Pathogene so attraktiv machen. Angesichts der von den vier genannten Pathogenen ausgehenden Erkrankungen ist eine weitergehende Analyse dieser Fragestellung zweifellos wichtig und soll in dem beantragten Projekt beantwortet werden.Im Hinblick auf die Rolle spezifischer Rezeptoren für den Zell- und Gewebstropismus der Rhadinoviren KSHV und RRV haben wir klare Hinweise auf die Existenz weiterer gH/gL Rezeptoren, insbesondere für RRV, und damit sehr wahrscheinlich auch für KSHV. Für RRV im Speziellen haben wir Anhaltspunkte für eine Zelltyp-spezifische Rolle von einerseits Ephs und andererseits zwei alternativen putativen Rezeptoren, die wir identifizieren konnten.Das Forschungsvorhaben konzentriert sich auf zentrale Aspekte der gH/gL Rezeptorinteraktionen:a) Struktur der Virus-Rezeptor Interaktionen, insbesondere Kristallstrukturen der gH/gL-Rezeptorinteraktion, und die Rolle dieser Interaktionen für den Zelltropismus.b) Neue Rezeptoren und Wirtsfaktoren, insbesondere solche, die mit den Rezeptoren interagieren und in nachgeschalteten Signalkaskaden zu finden sind.Detaillierte Informationen zur Struktur der Rezeptorinteraktionen und zur nachgeschalteten Signaltransduktion können die Basis für neue Interventionsstrategien gegen die Virusinfektion bilden. Wir nutzen unsere bisherigen, allerdings limitierten, Erkenntnisse zu spezifischen Rezeptorinteraktionen bereits um gentechnisch veränderte Viren herzustellen, die die Fähigkeit zur Interaktion mit einzelnen Rezeptoren nicht mehr besitzen. Wir werden hier neue strukturelle Informationen direkt einfließen lassen und die biologische Funktion individueller Rezeptorinteraktionen aufklären. Diese Arbeiten legen den Grundstein für zukünftige Anwendungen solcher veränderter Viren als Impfviren und Impfvektoren mit eingeschränktem Zell- und Gewebstropismus, was einen wichtigen Schritt hin zur Entwicklung einer prophylaktischen KSHV Impfung darstellt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen