Signaltransduktion über Adhäsions-GPCR in hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen

• Antragstellerin: Dr. Caroline Pabst
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 246212759

Das Wissen über Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen normalen und malignen hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen (HSPCs) ist essentiell für die Entwicklung effizienterer anti-leukämischer Therapien. Wir haben kürzlich den Adhäsions-GPCR (aGPCR) ADGRG1/GPR56 als einen neuen Oberflächenmarker identifiziert, der eine Anreicherung des Leukämiestammzellkompartments in der akuten myeloischen Leukämie (AML) ermöglicht. Darüberhinaus fanden wir Anhaltspunkte, dass GPR56 nicht nur ein LSC Marker ist, sondern auch eine wichtige Rolle für die Funktion von normalen HSPCs spielt, da eine Herunterregulation zu einer stark verminderten Koloniebildungsfähigkeit und Stammzellaktivität von CD34+ Zellen führte. RNA-Sequenzierung von verschiedenen hämatopoetischen Zellpopulationen aus dem Knochenmark ermöglichte uns, weitere aGPCRs zu identifizieren, welche ein ähnliches Expressionsmuster in unreifen und differenzierten Populationen aufwiesen wie GPR56.Wir vermuten daher, dass Signaltransduktionswege über GPR56 und andere aGPCRs essentiell sind für die Funktion von HSPCs und daher streng reguliert werden durch intrinsische und extrinische Faktoren. Um diese Hypothese zu überprüfen werden wir die Rolle von GPR56 mit Hilfe eines induzierbaren Knockout Mausmodells analysieren. Außerdem werden wir Struktur-Funktions-Analysen in primären humanen HSPCs durchführen. In einem unabhängigen weiteren Ansatz werden wir untersuchen, ob andere aGPCRs mit ähnlichem Expressionsmuster in HSPCs verglichen mit GPR56, spezifische, nicht redundante Rollen im hämatopoetischen System ausüben. Die Ergebnisse dieses Projektes werden zu einem besseren Verständnis der Funktionsweise von aGPCRs im hämatopoetischen System führen und sollen Hinweise liefern, ob aGPCRs als therapeutische Targets in der AML genutzt werden könnten.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2149: Aufklärung des Signalverhaltens von Adhäsions-GPCR