Strukturbasiertes Design von Wirkstoffen gegen humanpathogene Parasiten aus der Ordnung Trypanosomatida

• Antragsteller: Professor Dr. Conrad Kunick
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 393709342

Einzellige Erreger der Gattungen Trypanosoma und Leishmania verursachen schwerwiegende Infektionskrankheiten, die von der WHO als vernachlässigte tropische Erkrankungen eingestuft werden. Zur Behandlung dieser Infektionen stehen bisher nur wenige Arzneistoffe zur Verfügung, die zudem zahlreiche Nachteile aufweisen. Neue Wirkstoffe gegen die Erreger werden daher dringend benötigt. Diese sollten an bisher noch nicht adressierten biologischen Zielstrukturen (Wirkstofftargets) angreifen, um das Risiko für Kreuzresistenzen zu den etablierten Arzneistoffen gering zu halten.Trypanothionsynthetase (TryS) ist ein Enzym, das nur in den Erregern, nicht jedoch in den Wirtszellen vorkommt. Keines der bisher verwendeten Antiinfektiva spricht diese Zielstruktur an. Für den Erreger Leishmania infantum wurde das Enzym kürzlich als geeignete Wirkstoffzielstruktur validiert. Dabei wurden N(5)-substituierte Verbindungen aus der Stoffklasse der Paullone sowohl als TryS-Inhibitoren als auch als Hemmstoffe der Proliferation von Trypanosomen und Leishmanien identifiziert. Allerdings sind diese Verbindungen aufgrund unvorteilhafter technologischer und physikochemischer Eigenschaften als Arzneistoffe kaum geeignet. Insbesondere wegen geringer Wasserlöslichkeit und der damit verbundenen mangelhaften Bioverfügbarkeit sind Paullone keine geeigneten Entwicklungskandidaten.Projektteil A zielt daher darauf ab, auf der Grundlage der Vorarbeiten an Paullonen strukturell völlig neue TryS-Inhibitoren ohne Paullongerüst, dafür aber mit besseren technologischen Eigenschaften zu entwerfen und zu synthetisieren.Im Rahmen der Vorarbeiten wurden auch Paullone als antitrypanosomale Wirkstoffe identifiziert, die die TryS der untersuchten Erreger nicht hemmen. Dieser Umstand deutet auf weitere intrazelluläre Zielstrukturen neben der TryS hin. Solche alternativen biologischen Targets sind für die Entdeckung innovativer antitrypanosomaler Wirkstoffe mit neuem Wirkungsmechanismus sehr wertvoll.Projektteil B ist deshalb darauf ausgerichtet, bisher unentdeckte Zielstrukturen in Trypanosomatida zu identifizieren. Dazu sollen N(5)-substituierte Paullone synthetisiert werden, die an feste Trägermaterialien gebunden und für pull-down-Assays genutzt werden können. Weiterhin sollen N(5)-substituierte Paullone mit Fluorophoren gekuppelt werden, um in Bioassays als Reagenzien für Untersuchungen der Lokalisation und von Transportvorgängen der neu identifizierten Targets zu dienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen