Die Regulierung von meiotischer Rekombination in funktioneller Meiose und in Hybridsterilität

• Antragstellerin: Dr. Linda Odenthal-Hesse, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Evolution, Anthropologie ; Evolutionäre Zell- und Entwicklungsbiologie der Tiere
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 393810578

Genetische Informationen werden von einer Generation zur nächsten durch meiotische Rekombination neu gemischt. Meiotische Rekombinationsereignisse konzentrieren sich in Rekombinationshotspots, welche etwa 1-2 kilo-basen lange Genomsequenzen sind. Dessen Position im Genom wird, zumindest in den meisten Säugetieren, von der DNA-Bindungsdomäne des Proteins PR-domain containing 9 (PRDM9) bestimmt. Diese DNA-Bindedomäne besteht aus einer variablen Anzahl von C2H2-Zinkfingern, welche spezifische Hotspot-Motive bindet, und eine beschleunigte Evolution aufweisen. Die Folge der rapiden Evolution ist, dass sich Rekombinationslandschaften in verschiedener Spezies nicht, oder nur sehr gering, überlappen. Dies gilt sogar für engverwandte Arten wie Menschen und Schimpansen.Manche Kreuzungen von Mäusen führen zu männlicher Hybridsterilität in der F1-Generation, weil die elterlichen Kombinationen von Hotspot-Motiven sowie PRDM9-Varianten nicht miteinander kompatibel sind. Dies macht das PRDM9-Gen zu einem Speziations-Gen. PRDM9 hat auch eine SET-Domäne mit Histon-3-Lysin 4 (H3K4) und Histon-3-Lysin-36 (H3K36) Trimethylierungsaktivität, mit denen PRDM9 die Histone in Hotspots für die Rekombinations-initiation markiert werden. Bei PRDM9-Knockout-Mäusen fehlt diese Markierung und die Rekombination wird stattdessen an existierenden Tri-methylierungs-markierungen initiiert, beispielsweise in transkriptionell aktiven Promotoren. Dies führt zu meiotischem Arrest, die Konsequenz der resultierenden Azoospermie ist Unfruchtbarkeit. Allerdings ist bislang völlig unklar, ob die Initiation in diesen offenbar vorprogrammierten Initiationsstellen die Ursache der Unfruchtbarkeit, oder stattdessen Teil eines möglichen Rettungsprogrammes ist. Diese Frage kann mit dem derzeitig vorherrschenden Fokus auf Initiationsmuster nicht beantwortet werden. Anstatt sich ausschließlich auf die Initiationsmuster zu konzentrieren, planen wir, herauszufinden welche Initiationsereignisse zu erfolgreicher Rekombination führen können. Weiterhin möchten wir die genauen Bedingen entziffern unter denen erfolgreiche Rekombination gelingen kann. Weiterhin möchten wir diese Bedingungen für PRDM9 regulierte Hotspots mit symmetrischen als auch asymmetrischen Initiation verstehen, und ebenso entziffern was an PRDM9-unabhängige Hotspots in funktionellen Elementen geschieht.Unser einzigartiger Ansatz mit Wildmäusen ermöglicht es für verschiedene PRDM9-Varianten im gesamten Genom nachzuvollziehen welche Initiationsstellen zu Rekombinations- Ereignissen führen können. Zusätzlich können wir de-novo-Rekombinationsereignisse in spezifischen Rekombinations-Hotspots in hoher Auflösung betrachten. Dieser umfassende Ansatz ermöglicht sowohl globale als auch detaillierte Einblicke in die Dynamiken und Kontrollfaktoren der meiotischen Rekombination in funktioneller Meiose und in Hybridsterilität.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen