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"Leukemia inhibitory factor" as novel mediator of vascular calcification

Applicant Dr. Jakob Völkl
Subject Area Anatomy and Physiology
Cardiology, Angiology
Nephrology
Term from 2017 to 2023
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 395858096
 
Final Report Year 2024

Final Report Abstract

In diesem Projekt wurde die Rolle des „leukemia inhibitory factors“ (LIF) bei medialer Gefäßverkalkung untersucht. Mediale Gefäßverkalkung tritt häufig bei chronischer Niereninsuffizienz auf und ist mit der Mortalität der Patienten assoziiert. Inflammatorische Signalwege spielen bei diesem Prozess eine bedeutende Rolle, weswegen der Einfluss des Zytokins LIF auf die Verkalkung und die vermittelnden Mechanismen untersucht wurden. Es konnten alle bedeutenden Arbeitsschritte des Projekts umgesetzt werden. Dadurch konnte gezeigt werden, dass LIF durch Aktivierung des LIF-Rezeptors und GP130 einen stimulierenden Effekt auf die Verkalkung von glatten Gefäßmuskelzellen ausübt. Silencing von endogenem LIF oder dessen extrazelluläre Hemmung kann die Verkalkung von Gefäßmuskelzellen abschwächen. Mechanistisch trägt eine Aktivierung von STAT3 zu dem Effekt von LIF bei, wobei auch eine Rolle von STAT1 beobachtet wurde. Dies identifizierte eine neue und relevante Funktion der Kinase TYK2 bei der Gefäßverkalkung. Hemmung von TYK2 durch Deucravacitinib oder Silencing konnte die Verkalkung in kultivierten Gefäßmuskelzellen reduzieren. TYK2-Überexpression konnte im Gegenzug die Verkalkung verstärken. Ebenso konnte ein anti-kalzifizierender Effekt von Deucravacitinib ex vivo und in vivo beobachtet werden. Ebenso konnte eine reduzierte Verkalkung in Aortenringen von TYK2-defizienten Mäusen festgestellt werden. TYK2-defiziente Mäuse zeigten eine reduzierte Verkalkung im Cholecalciferol Modell und in einem Adenin/Phosphat-induzierten Verkalkungsmodell bei ABCC6-Defizienz. Diese Beobachtungen konnten nicht nur eine Rolle von LIF bei der medialen Gefäßverkalkung nahelegen, sondern die Kinase TYK2 als mögliches translationales therapeutisches Ziel identifizieren. Der TYK2 Hemmstoff Deucravacitinib wird bereits im Menschen zur Behandlung von Psoriasis eingesetzt, und könnte ein mögliches Ziel für weitere klinische Studien darstellen. Ebenso wurden weitere Signalwege der Gefäßverkalkung und Ansätze für eine mögliche therapeutischen Modulierung untersucht. Es konnten damit die wichtigsten Projektziele erreicht werden. Diese Ergebnisse tragen neue Erkenntnisse über die Signalwege der medialen Gefäßverkalkung bei und könnten die Basis für neue Strategien zur pharmakologischen Beeinflussung darstellen.

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