Zellzyklusdynamik in der frühen T-Zell-Entwicklung und ihre Rolle in der Gewebehomöostase

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Krueger
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 396099519

Die Bildung von T-Zellen ist ein dynamischer entwicklungsbiologischer Prozess von erheblicher klinischer Relevanz. Er hängt ab von der Migration von Knochenmark-Vorläuferzellen in den Thymus. Dort erfolgt die Spezifizierung der T-Zell-Linie, die Bildung des T-Zell-Antigen-Rezeptor-Repertoires und die Selektion von T-Zellen, die nicht-funktionelle sowie autoreaktive Zellen eliminiert. Aufgrund fortschreitender Involution des Thymus nimmt die Neubildung von T-Zellen mit zunehmendem Alter ab. Diese Abnahme ist ein erhebliches Problem im Rahmen einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Konditionierungstherapien zerstören das Immunsystem des Patienten, während gleichzeitig die Neubildung von T-Zellen massiv verzögert abläuft. Eine ausgedehnte Phase der Immundefizienz ist die Folge. Die Verbesserung der T-Zell-Regeneration bzw. die Verjüngung des alternden Thymus ist daher von fundamentaler Bedeutung für die Reduktion unerwünschter Wirkungen der Stammzelltransplantation. Darüber hinaus führt eine Fehlregulation des T-Zell-Entwicklungsprogramms häufig zur Ausbildung von Leukämien.Wir haben begonnen, neue experimentelle Ansätze zur quantitativen Charakterisierung der T-Zell-Entwicklung aufzubauen. So haben wir kürzlich die Anzahl der den Thymus besiedelnden Vorläuferzellen bestimmt sowie die Anzahl der zugänglichen zellulären Nischen. Hier planen wir, Kernfragen zur Populationsdynamik im Thymus zu beantworten. Daher haben wir experimentelle Techniken entwickelt, die es erlauben die Dynamik des Zellzyklus von Thymozyten in vitro und in vivo zu quantifizieren und die Wechselwirkung dieser Populationsdynamik mit entwicklungsbiologischen Programmen zu charakterisieren. Folgende Schlüsselfragen sollen hier beantwortet werden: Wie sind Gewebe- und Populationshomöostase im Thymus im Gleichgewicht sowie unter Stressbedingungen auf der Ebene des Zellzyklus reguliert? Wie beeinflusst die heterogene Natur von T-Zell-Vorläufern quantitativ die Neubildung von T-Zellen im Gleichgewicht sowie im Rahmen der T-Zell-Regeneration? Worin besteht die Wechselwirkung zwischen Proliferation im Thymus und entwicklungsbiologischem Status im Rahmen der T-Zell-Entwicklung? Die Beantwortung dieser fundamentalen Fragen kann zur Verbesserung der T-Zell-Regeneration nach Stammzelltransplantation beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen