Zellzyklusdynamik in der frühen T-Zell-Entwicklung und ihre Rolle in der Gewebehomöostase
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Bildung von T-Zellen ist ein dynamischer entwicklungsbiologischer Prozess von erheblicher klinischer Relevanz. Er hängt ab von der Migration von Knochenmark-Vorläuferzellen in den Thymus. Dort erfolgt die Spezifizierung der T-Zell-Linie, die Bildung des T-Zell-Antigen-Rezeptor-Repertoires und die Selektion von T-Zellen, die nicht-funktionelle sowie autoreaktive Zellen eliminiert. Aufgrund fortschreitender Involution des Thymus nimmt die Neubildung von T-Zellen mit zunehmendem Alter ab. Diese Abnahme stellt ein erhebliches Problem im Rahmen einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation dar. Konditionierungstherapien zerstören das Immunsystem des Patienten, während gleichzeitig die Neubildung von T-Zellen massiv verzögert abläuft. Eine ausgedehnte Phase der Immundefizienz ist die Folge. Die Verbesserung der T-Zell-Regeneration bzw. die „Verjüngung“ des alternden Thymus ist daher von fundamentaler Bedeutung für die Reduktion unerwünschter Wirkungen der Stammzelltransplantation. Darüber hinaus führt eine Fehlregulation des T-Zell-Entwicklungsprogramms häufig zur Ausbildung von Leukämien. Dieses Projekt hatte zum Ziel mit Hilfe neuer experimenteller Ansätze zur quantitativen Charakterisierung der T-Zell-Entwicklung mit dem Schwerpunkt Zellzyklus beizutragen. Die Regulation des Zellzyklus ist von außerordentlicher Relevanz für die Aufrechterhaltung des zellulären Gleichgewichts im Gewebe. Vermehrte Zellteilung sorgt einerseits für eine Bereitstellung von Zellen für eine folgende Selektion. Andererseits ist es notwendig, dass Zellteilung während der Rekombination der T-Zellrezeptorgene unterbrochen wird. In diesem Projekt wurde durch die Kombination von Experimenten im Mausmodell mit mathematischer Modellierung eine exakte Kartierung der Zellzyklusdauer mit hoher Auflösung durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass den Veränderungen der Zellzyklusdauer im Thymus ein besonderer Mechanismus zugrunde liegt, der Veränderungen der Replikationsgeschwindigkeit der DNA mit einbezieht. Darüber hinaus wurde entdeckt, dass sich Zellpopulationen im Thymus aus verschiedenen Pools mit heterogener Teilungsaktivität zusammensetzen. In einem präklinischen Mausmodell der Thymusregeneration nach Konditionierungstherapie konnte gezeigt werden, dass die Zellzyklusregulation unter regenerativen Bedingungen anders verläuft als im Gleichgewicht. Zusammengefasst hat dieses Projekt neue Erkenntnisse zur Zellzyklusregulation in entwicklungsbiologischen Prozessen und in einem klinisch relevanten Kontext geliefert. Die in diesem Vorhaben entwickelte Methodik in Kombination mit einem neuen mathematischen Modell ist darüber hinaus breit anwendbar auf andere Organsysteme, die Untersuchung des Alterungsprozesses oder Erkrankungen wie Leukämien.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Modeling the Dynamics of T-Cell Development in the Thymus. Entropy, 23(4), 437.
Robert, Philippe A.; Kunze-Schumacher, Heike; Greiff, Victor & Krueger, Andreas
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High-resolution mapping of cell cycle dynamics during T-cell development and regeneration in vivo.
Kunze-Schumacher, Heike; Verheyden, Nikita A.; Grewers, Zoe; Meyer-Hermann, Michael; Greiff, Victor; Robert, Philippe A. & Krueger, Andreas
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The initial age‐associated decline in early T‐cell progenitors reflects fewer pre‐thymic progenitors and altered signals in the bone marrow and thymus microenvironments. Aging Cell, 22(8).
Srinivasan, Jayashree; Vasudev, Anusha; Shasha, Carolyn; Selden, Hilary J.; Perez, Encarnacion; LaFleur, Bonnie; Sinari, Shripad A.; Krueger, Andreas; Richie, Ellen R. & Ehrlich, Lauren I. R.
