Identifikation von neuen Kandidatengenen für Insulinsensitivität und Insulinresistenz in der Berliner Fettmaus

• Antragstellerin: Dr. Deike Hesse-Wilting
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Ernährungswissenschaften ; Tierzucht, Tierernährung, Tierhaltung
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 396456925

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die weltweite Zunahme von Typ-2-Diabetes ist alarmierend: Laut der Weltgesundheitsorganisation sind 8,5 % der erwachsenen Bevölkerung betroffen. Die Ergebnisse dieses Projekts bieten weitere Ansätze zur Entwicklung neuer Therapie- und Präventionsstrategien. Dieses Forschungsprojekt untersuchte die genetischen Ursachen und Mechanismen, die zur Entwicklung von Typ-2-Diabetes und Insulinresistenz führen. Durch die Verwendung von speziellen Mausmodellen, den Berliner Fettmaus-Inzuchtlinien (BFMI), sollten neue Gene und Genvarianten identifiziert werden, die für diese Erkrankungen verantwortlich sind. Ziele und Ergebnisse: 1. Feinkartierung ursächlicher Genloci: Durch Kreuzungsexperimente und genetische Analysen wurden Genregionen identifiziert, die für Unterschiede in der Insulinsensitivität verantwortlich sind. Die Untersuchung der Berliner Fettmaus-Sublinien BFMI861-S1 und BFMI861-S2, die sich in ihrer Insulinsensitivität stark unterscheiden, ermöglichte eine detaillierte Analyse dieser Unterschiede. 2. Identifizierung des ursächlichen Gewebes: Die Analyse metabolisch relevanter Gewebe zeigte, dass das gonadale Fettgewebe in der Berliner Fettmaus eine zentrale Rolle spielt. Die Expression bestimmter Gene wie Plg und Acat2, die für die Fettzellspeicherung und den Fettstoffwechsel wichtig sind, sind im Fettgewebe stark verändert. 3. Funktionelle Charakterisierung von Kandidatengenen: Gene wie Bbs7 und Acat2 wurden als wichtige Kandidaten für Insulinresistenz und Körpergewicht verifiziert und identifiziert. Diese Gene beeinflussen den Fettstoffwechsel und die Insulinsensitivität, was zu neuen Ansatzpunkten für die Erforschung und Behandlung von Typ-2-Diabetes führt. 4. Zeitliche und diätabhängige Analyse: Die Untersuchung der Genexpression und des Körpergewichts über verschiedene Zeiträume und unter unterschiedlichen Diätbedingungen zeigte, dass bestimmte Genregionen zeit- und diätabhängig die Insulinsensitivität der Berliner Fettmaus beeinflussen. Ein Beispiel hierfür ist das Gen Sun2, das eine Schlüsselrolle im Kohlenhydratstoffwechsel spielt. Die Erkenntnisse aus diesem Projekt tragen wesentlich zum Verständnis der genetischen Grundlagen von Typ-2-Diabetes und Insulinresistenz bei. Dies ist von großer Bedeutung, da es die Entwicklung personalisierter Therapieansätze ermöglicht. Durch die Identifikation neuer genetischer Marker können Risikopersonen frühzeitig erkannt und gezielt behandelt werden, um die Entwicklung von Diabetes zu verhindern oder zu verzögern. Zudem bieten die identifizierten Gene neue Ziele für die Entwicklung von Medikamenten, die spezifisch auf die molekularen Ursachen der Erkrankung abzielen. Insgesamt leistet dieses Forschungsprojekt einen weiteren Beitrag im komplexen Kampf gegen Typ-2-Diabetes und für die Verbesserung der Lebensqualität der betroffenen Menschen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Die Fettleber der Berliner Fettmaus assoziiert mit einem Locus auf Chromosom 8. Diabetologie und Stoffwechsel. Georg Thieme Verlag KG.
  Hesse, D.; Delpero, M.; Freiberg, A.; Dresen, S.; Arends, D. & Brockmann, G.
  
• Identification of four novel QTL linked to the metabolic syndrome in the Berlin Fat Mouse. International Journal of Obesity, 46(2), 307-315.
  Delpero, Manuel; Arends, Danny; Sprechert, Maximilian; Krause, Florian; Kluth, Oliver; Schürmann, Annette; Brockmann, Gudrun A. & Hesse, Deike
  
• QTL mapping in an advance intercross line of the Berlin Fat Mouse identifies candidate genes for the metabolic syndrome. Diabetologie und Stoffwechsel. Georg Thieme Verlag KG.
  Delpero, M.; Arends, D.; Hesse, D. & brockmann, G.
  
• 58th EASD Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia, 65(S1), 1-469.
  Deike Hesse, Manuel Delpero, Maximilian Sprechert, Danny Arends & Gudrun Brockmann
  
• One region on chromosome 17 is associated with plasma and pancreatic insulin content in an obese mouse model. Diabetologie und Stoffwechsel, 17(S 01), S66-S66.
  Delpero, Manuel; Arends, Danny; Sprechert, Maximilian; Brockmann, Gudrun & Hesse, Deike
  
• QTL-mapping in the obese Berlin Fat Mouse identifies additional candidate genes for obesity and fatty liver disease. Scientific Reports, 12(1).
  Delpero, Manuel; Arends, Danny; Freiberg, Aimée; Brockmann, Gudrun A. & Hesse, Deike
  
• A deleterious mutation in Acat2 promotes ectopic liver fat storage by disturbing Acetyl-CoA metabolism in adipose tissue of the Berlin Fat Mouse. International Mammalian Genome Conference (IMGC 2023), Tsukuba, Japan
  Deike Hesse
  
• A deleterious mutation in Acat2 promotes ectopic liver fat storage by disturbing cholesterol metabolism in adipose tissue of the Berlin Fat Mouse. Diabetologie und Stoffwechsel, 18(S 01), S22-S22.
  Hesse-Wilting, Deike; Sprechert, Maximilian; Delpero, Manuel; Freiberg, Aimée; Korkuc, Paula; Arends, Danny & Brockmann, Gudrun A.
  
• Identification of additional body weight QTLs in the Berlin Fat Mouse BFMI861 lines using time series data. Scientific Reports, 14(1).
  Delpero, Manuel; Korkuć, Paula; Arends, Danny; Brockmann, Gudrun A. & Hesse, Deike