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Funktion und biomedizinische Bedeutung von Myoglobin in Brustkrebs

Fachliche Zuordnung Pathologie
Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
Zellbiologie
Förderung Förderung von 2018 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 396924190
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Myoglobin (MB), das respiratorische Protein aus Myozyten, wurde auch in epithelialen Krebsentitäten wie luminalem Brustkrebs detektiert, wobei eine erhöhte MB-Expression mit einer besseren Überlebensrate korreliert. Die biologische Rolle von MB in Epithelialtumoren ist unklar. Um die ektopische Funktion von MB zu ergründen, haben wir MB-KO-Modelle von drei epithelialen Brustkrebszelllinien untersucht. In vivo wurden Brustkrebs-Mausmodelle mit und ohne Mb-KO sowie Biopsien humaner Mamma-Karzinome charakterisiert. Die spezifischen Expressionsmuster von MB in Brustkrebstumoren wurden durch single-cell RNA- Seq-Daten validiert. In Tumorsphäroiden führte die MB-Expression zu einer verringerten zentralen Nekrose, möglicherweise NO-abhängig durch eine reduzierte HIF-1α-Stabilität und eine erhöhte HIF-1α-Hydroxylierung. Durch MB wurden zudem H2O2-induzierte ROS in Zellkulturen abgefangen. In vivo-Studien am PyMT-Mausmodel der Mamma-Karzinogenese zeigten, dass Mb-Positivität bei verstärktem Tumorwachstum die Gewebehypoxie reduziert. Dies impliziert, dass durch Mb die zellulären Effekte von Hypoxie abgemildert werden können. In vitro führte die differenzielle Expression von MB zu einer Erhöhung der Viabilität und Teilungsrate in Brustkrebszellen unter Normoxie und einer Verstärkung der Epithel-zu- Mesenchym-Transition unter Hypoxie, einhergehend mit einer abgeschwächten Migration und Invasion MB-positiver Zellen. Entsprechend einer tumorsuppressiven Rolle korrelierte die Expression von MB unabhängig vom p53-Tumorsuppressor-Status mit der Expression apoptotischer Marker sowie mit einem positiven prognostischen Wert in humanen invasiven duktalen Mammakarzinomen. Basierend auf der differenziellen Expression metabolischer Gene im Vergleich von MB-KO- und WT-RNA-Seq Daten haben wir zudem den Einfluss von MB auf den Fettsäurestoffwechsel in Brustepithelzellen und Zellkulturen untersucht. MB modifiziert den Fettsäureumsatz und die Homöostase, indem es die Fettsäureoxidation fördert und die Lipogenese sowie die Stearyl- CoA-Desaturase-Aktivität reduziert. Oxygeniertes MB erhöht die limitierte ß-Oxidation, was zu mehr gesättigten und kürzeren Fettsäuren führt. Darüber hinaus kann MB als intrazellulärer O2-abhängiger Fettsäure-Shuttle fungieren, da es die Löslichkeit von zytoplasmatischen Fettsäuren unter Normoxie und die Formation von Lipidtröpfchen unter Hypoxie begünstigt. Um die Genregulation von MB in Epithelzellen und Krebs zu verstehen, analysierten wir ENCODE RNA-Seq- und ChIP-Seq-Daten und identifizierten aktive cis-regulatorische Histonmarkierungen am MB-Gen in Zellen mit hoher MB-Expression. DNA- Methylierungsanalysen von TCGA-Daten zeigten hingegen nur geringe Unterschiede, so dass MB eher auf Chromatinebene reguliert wird. Single-cell RNA-Seq Daten aus Brusttumoren zeigten, dass MB vornehmlich in differenzierten, nicht-proliferierenden luminalen sekretorischen Zellen exprimiert wird. Zusammenfassend kann die Charakterisierung von MB in Brustkrebstumoren zukünftig nützlich sein, indem die Expressionsquantifizierung von MB zur Tumorstratifizierung, Therapieplanung und Prognose herangezogen wird.

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