Servicenavigation

Detailseite

Zurück

Projekt Druckansicht

Funktionelle Charakterisierung von Adamts19, ein neues Gen für humane Herzklappendefekte

Fachliche Zuordnung Herz- und Gefäßchirurgie
Humangenetik
Kinder- und Jugendmedizin
Förderung Förderung von 2018 bis 2022
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 397520201
 
Erstellungsjahr 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Fehlbildungen der Herzklappen sind die häufigste Form der angeborenen Herzfehler (AHF) und bedürfen häufig einer operativen Korrektur. Durch die Nutzung großer genomischer Datenbanken gelang es Familien mit Herzklappenfehlern zu identifizieren, die durch den Verlust der Funktion des Genes ADAMTS19 betroffen waren. Ein daraufhin etabliertes transgenes Mausmodel, welches ebenfalls analog zum Menschen kein ADAMTS19 bilden kann, zeigte einen identischen Phänotyp in der Maus. Die Charakterisierung dieses Mausmodell und der im Menschen gefundenen Veränderungen zeigte die Bedeutung von ADAMTS19 während der Entstehung von Herzklappenfehlern. So war die räumlich-zeitliche Expression von ADAMTS19 bestimmten Population von Herzklappenzellen (Valvular Interstitial Cells (VIC)) direkt an dem Prozess der Krankheitsentstehung beteiligt. Mit Hilfe der Einzelzell-Sequenzierung konnte gezeigt werden, dass Adamts19, ein neuartiger und sehr spezifischer Marker für die VICs ist und die Regulierung dieses Gens mit dem WNT-Signalwegs verknüpft ist. Die Ergebnisse zeigen, dass ADAMTS19 eine kritische Rolle während der Reifung und dem Wachstum der Herzklappen spielt und ein Verlust von ADAMTS19 zu einem nicht-syndromalen-Herzklappenfehler führt. Die funktionelle Charakterisierung des ADAMTS19 Proteins in Zellkulturexperimenten zeigte eine Sekretion von ADAMTS19 als noch nicht prozessiertes Protein. Der Reifungsprozess von ADAMTS19 scheint zum Teil autokatalytisch zu sein. Die Klonierung und nachfolgende Expressionsanalyse der beim Menschen identifizierten krankheitsverursachenden Veränderungen zeigte, dass die untersuchten Veränderungen (R656*, R653* und R1180*) sekretiert werden. Die Identifizierung eines spezifischen Peptid-Targets ist bisher nicht erfolgreich gewesen. Mögliche Targets, die mit den bisher durchgeführten Experimenten in Frage kommen, sind: VTN, HSPG2, COMP und MFAP4. Dieser Zusammenhang wird durch die signifikante Anreicherung von heterozygoten Veränderungen bei PatientInnen mit Herzklappenfehlern, aber auch angeborenen Herzfehlern in den Genen: COMP und VTN bestärkt. Die im Rahmen dieses Projektes durchgeführte Arbeiten stellt einen Fortschritt für unser Verständnis der genetischen Ätiologie polyvalvulärer Erkrankungen dar, indem sie einen wesentlichen Einfluss eines spezifischen Zelltyps auf einen Krankheitsmechanismus hervorhebt und die zugrunde liegenden biochemischen Prozesse beleuchtet. Die Arbeit dient als Katalysator für zukünftige Studien, die das Erkrankungsspektrum auf die AHF erweitern und die Beteiligung der neu identifizierten Gene an diesem Prozess aufklären können. Das detaillierte Verständnis der beteiligten Gene/Gennetzwerke kann zur Entwicklung potenzieller therapeutischer Strategien führen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

Zusatzinformationen

© 2025 DFG Kontakt / Impressum / Datenschutz

Textvergrößerung und Kontrastanpassung