Kommunikation zwischen Oligodendrozyten und Mikroglia bei der Auslösung chronischer sekundärer Neuroinflammation

• Antragsteller: Dr. Janos Groh
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398078851

Genetisch bedingte neurologische Erkrankungen des ZNS verursachen in der Regel chronische Einschränkungen, verminderte Lebensqualität und sind meist nicht oder nur schwierig behandelbar. Viele von ihnen sind von Entzündungsreaktionen mit unklarem Einfluss auf die Pathogenese begleitet. Mithilfe einer Strategie, welche die kontrollierte Integration von zwei in humanen Multiple Sklerose (MS) Patienten beschriebenen Proteolipid Protein 1 (PLP1) Genmutationen ermöglichte, haben wir Mausmodelle generiert, die einige wichtige Aspekte der chronisch-progredienten Multiplen Sklerose (PMS) aber auch der hereditären spastischen Paraplegie (HSP) widerspiegeln, unter anderem Myelinabnormalitäten, axonale Schädigung, Neurodegeneration und moderate Neuroinflammation. Die Hypothese stützend, dass primäre Defekte in Oligodendrozyten pathologisch-relevante sekundäre Entzündungsreaktionen auslösen können, belegten genetische Inaktivierungsexperimente eindeutig einen wesentlichen Einfluss niedriggradiger Inflammation durch adaptive Immunzellen auf den Krankheitsverlauf in diesen Modellen. Der vorliegende Projektantrag hat zum Ziel die molekularen Signale und zellulären Interaktionen zwischen mutierten Oligodendrozyten und Sialoadhesin-positiven (Sn+) aktivierten Mikroglia in den neu generierten Mäusen zu identifizieren, die diese schädliche sekundäre Immunreaktion auslösen und fördern und mit Modellen für eine PLP1-verwandte Leukodystrophie und eine genetisch unverwandte lysosomale Speicherkrankheit, die auch mit frühem axonalen Schaden und Neuroinflammation assoziiert sind, zu vergleichen. Die Identifizierung von gemeinsamen und unterschiedlichen entzündungsbezogenen Krankheitswegen in diesen Modellen wird uns pathomechanistische Einblicke und mögliche therapeutische Ansatzpunkte zur Behandlung der PMS und einiger genetisch bedingter Erkrankungen des Nervensystems mit pathogener Neuroinflammation bieten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen