Der mitochondriale Apoptoseapparat als Detektor einer mikrobiellen Infektion.

• Antragsteller: Professor Dr. Georg Häcker
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398228404

Apoptose ist ein wohldefinierter Zelltodmechanismus. Neue Literaturdaten zeigen nun, dass der Apoptosesignalweg auch auf einem niedrigen Niveau aktiviert werden kann: Der Prozess wird dann angehalten, und die Zelle bleibt am Leben. Es wurde weiterhin kürzlich gezeigt, dass mitochondriale Apoptose Zytokinsekretion induzieren kann, sofern Apoptosecaspasen fehlen oder experimentell inhibiert werden. Wir verbinden hier diese beiden Befunde und zeigen, dass Apoptose auf niedrigem Niveau („abortive Apoptose“) die Sekretion von Interleukin (IL) 6 und IL-8 induziert. Wir zeigen weiterhin, dass die Infektion epithelialer Zellen mit einer Reihe von Viren und Bakterien „abortive Apoptose“ induziert, die nachgewiesen werden kann durch Schäden an der genomischen DNA in der Abwesenheit von Apoptose, jedoch in Abhängigkeit von der Aktivität des Apoptoseapparats. Zellen mit Defekten in der mitochondrialen Apoptose sezernierten dementsprechend weniger IL-6 und IL-8, wenn sie mit verschiedenen Erregern infiziert wurden. Wir schlagen hier vor, das Konzept zu untersuchen, dass abortive Apoptose als ein Mechanismus der Pathogenerkennung durch menschliche Zellen dient. Im ersten Teil des Projekts wollen wir die Hypothese testen, dass Mustererkennungsrezeptoren (PRR) abortive Apoptose induzieren können, und dass diese Signaltransduktion ein Teil ihrer Aktivität während einer viralen (wir werden das Vakziniaderivatvirus MVA benutzen) und einer bakteriellen Infektion (Chlamydia trachomatis) ist. Pro-apoptotische Aktivität von PRR wurde in der Vergangenheit beschrieben; wir glauben, dass abortive Apoptose eine Funktion dieses Signals sein könnte. Wir werden zum einen individuelle PRR stimulieren und abortive Apoptose testen, zum anderen werden wir einzelne PRR oder Signaltransduktionsmoleküle wegnehmen und den Effekt auf die Induktion abortiver Apoptose durch MVA oder C. trachomatis testen. Chemische Inhibition von Bcl-2 kann abortive Apoptose auslösen. Wir werden hier die Rollen der verschiedenen pro- und anti-apoptotischen Bcl-2-Familienmitglieder bei der Regulation abortiver Apoptose testen. Im zweiten Teil des Projekts werden wir versuchen, Signalvorgänge der abortiven Apoptose distal der Mitochondrien zu verstehen. Wir haben eine Rolle des Signalmoleküls STING bei der abortiven Apoptose gefunden, und Literaturdaten suggerieren eine Rolle mitochondrialer DNA. Wir zeigen weiter die Freisetzung des mitochondrialen Moleküls Smac in das Zytosol während abortiver Apoptose. Wir werden diese Beobachtung weiterverfolgen und die Smac-Freisetzung und ihre Folgen untersuchen und mit Cytochrom c vergleichen. Wir werden die Rolle mitochondrialer DNA untersuchen und einige der zentralen Signalvorgänge analysieren, die wahrscheinlich an der Zytokininduktion beteiligt sind. Abortive Apoptose ist ein neues Konzept, und die Demonstration seiner Bedeutung bei der Mikrobenerkennung wäre ein wichtiger Schritt dabei, das Konzept zu verstehen und zu etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen