The mitochondrial apoptosis apparatus in the detection of microbial infection.
Final Report Abstract
Alle menschlichen Zellen besitzen ein Apoptosesystem, einen intrazellulären Signalapparat, der die etablierte Funktion hat, die Zelle zu töten („Selbstmord“). Neue Ergebnisse aus der Literatur haben gezeigt, dass der Apoptoseapparat auch nur auf geringem Niveau aktiviert werden kann. Unter diesen Umständen stirbt die Zelle nicht, jedoch können bestimmte Signalereignisse gemessen werden, deren mögliche Funktion aber unklar war. Wir hatten in unseren Vorarbeiten zu diesem Projekt beobachtet, dass eine solche subletale Aktivierung des Apoptoseapparats bei Infektionen auftritt (wir haben nun sieben unterschiedliche Pathogene, Viren, Bakterien und einen Parasiten analysiert und dies in jedem Fall gefunden). In diesem Projekt haben wir auf diesem Befund aufgebaut und insbesondere zwei Fragestellungen verfolgt. Im ersten Projektteil haben wir die Hypothese untersucht, dass die bekannten Rezeptoren von Infektionserregern, die sog. Pattern Recognition Receptors (PRR), subletale Signale auslösen können und bei der Erkennung von Bakterien und Viren zu subletalen Signalen führen können. Wir konnten zunächst bestätigen, dass die drei PRR, die Nukleinsäuren erkennen und hauptsächlich bei der viralen Erkennung eine Rolle spielen, diese Fähigkeit besitzen; ein zytosolischer Rezeptor für ein Fragment der Bakteriellen Zellwand (Peptidoglycanfragment), NOD1, konnte ebenfalls als ein PRR mit dieser Aktivität identifiziert werden. Wir konnten weiterhin zeigen, dass diese Signale bei mikrobiellen Infektionen ausgelöst werden. Die Infektion mit dem DNA- (Pox-)Virus MVA löst ebenfalls diese Signale aus; Deletion jedes einzelnen der drei in Frage kommenden Nukleinsäurerezeptoren (bzw. von Signaltransduktionskomponenten dieser Wege) reduzierte die subletale Aktivität während der MVA-Infektion, was auf die Beteiligung aller drei Rezeptorsysteme bei dieser viralen Infektion hindeutet. In ähnlicher Weise konnten wir zeigen, dass NOD1 während der Infektion mit dem Bakterium Helicobacter pylori subletale Signale im Apoptoseweg auslöst. Diese Ergebnisse legen den Schluss nahe, dass zumindest die meisten PRR die Fähigkeit zur Initiierung solcher Signale haben und während mikrobieller Infektionen tatsächlich solche Signale auslösen. Im zweiten Teil des Projekts haben wir uns der Frage genähert, was die physiologische Funktion dieser Signale sein könnte. Wir haben im Projektverlauf (finanziert aus einem anderen DFG-Projekt) publiziert, dass subletale Signale zur Sekretion von IL-6 und Chemokinen aus Epithelzellen und Fibroblasten beitragen können. Wir hatten entsprechend die Hypothese formuliert, dass diese Signale grundsätzliche eine entzündliche Funktion ausüben und dadurch zur Initiation einer Immunreaktion beitragen könnten. Wir haben inzwischen diese Hypothese durch verschiedene Befunde gestützt und in diesem Projekt insbesondere an dem mitochondrialen Protein SMAC als einem Kandidaten der in den Mitochondrien generierten Signale gearbeitet. SMAC ist ein mitochondriales Protein, für das jedoch nur zytosolische Funktionen (nach experimenteller Expression oder durch sog. SMAC- Mimetics) bekannt sind. SMAC wird während der Apoptose freigesetzt. Wir haben daher die Hypothese verfolgt, dass SMAC auch während subletaler Signale freigesetzt werden und dann zytosolische Funktionen ausüben könnte. Wir haben dies insbesondere bei Infektion durch Helicobacter pylori untersucht. Wir konnten zeigen, dass bei Infektion tatsächlich SMAC freigesetzt wurde, und dass es durch Aktivierung von alternativem NF-κB wesentlich zur Sekretion von Chemokinen beigetragen hat. In der Summe bestätigen die Ergebnisse des Projekts die Arbeitshypothesen und erlauben eine Erweiterung unserer Theorie, dass nämlich Mitochondrien bei Infektionen eine Funktion haben, die proximale Signale z. B. von PRR aufnehmen und eine pro-inflammatorische Aktivität besitzen, die u. a. durch die Freisetzung von SMAC ausgeübt wird. Wir glauben, hier eine neue Funktion von Mitochondrien bei der Infektionsabwehr zu sehen.
Publications
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Mitochondria supply sub-lethal signals for cytokine secretion and DNA-damage in H. pylori infection. Cell Death Differ. 2022; 29(11):2218-2232
Dörflinger B, Badr MT, Haimovici A, Fischer L, Vier J, Metz A, Eisele B, Bronsert P, Aumann K, Höppner J, Waguia Kontchou C, Parui I, Weber A, Kirschnek S, Häcker G
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Pattern Recognition Receptors of Nucleic Acids Can Cause Sublethal Activation of the Mitochondrial Apoptosis Pathway during Viral Infection. J Virol. 2022; 96(18):e0121222
Gradzka-Boberda S, Gentle IE, Häcker G
