Funktion von Astrozyten und Neuronen bei zerebralen Infektionen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bei entzündlichen Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) tritt eine Aktivierung von Astrozyten und Neuronen auf. Die in vivo Funktion von Astrozyten und Neuronen für die Immunregulation war jedoch weitgehend unbekannt. Daher wurde in einem murinen Modell der Toxoplasma-Encephalitis (TE) die Astrozyten- und Neuronenspezifische Funktion des gp130-Rezeptors, der für die Signaltransduktion von Zytokinen der IL-6 Familie essentiell ist, analysiert. Die selektive Deletion von gp130 in Astrozyten bzw. Neuronen führte zu einer immunvermittelten Apoptose dieser Zellen bei der TE. Hingegen war die Kontrolle von Toxoplasmen in Astrozyten bzw. Neuronen gp130 unabhängig. Die Apoptose von Astrozyten führte zu einer Ausbreitung der Parasiten und der entzündlichen Infiltrate, so dass Mäuse mit gp130-dezienten Astrozyten an einer insuffizienten Erregerkontrolle und einer exazerbierten intrazerebralen Immunantwort verstarben. Im Modell der Experimentellen Autoimmunen Encephalomyelitis trat ebenfalls eine Apoptose gp130-defizienter Astrozyten und eine überschießende Autoimmunreaktion auf, die zur Aggravation der Autoimmunerkrankung führte. Die protektive Funktion von gp130 in Astrozyten beruhte auf einer Aktivierung des gp130-SHP2/Ras/ERK, jedoch nicht des gp130–STAT1/3 Signalweges. Bei der TE produzieren Neurone immunsuppressive Zytokine (IL-27, TGF-beta), die das Gehirn bei dieser chronisch persistierenden Infektion vor einer Immunpathologie schützen. Aus diesem Grunde führt die Apoptose gp130-defizienter Neuronen zu einer verringerten Produktion immunsuppressiver Zytokine, einer verstärkten proinflammatorischen Entzündungsreaktion und letztendlich zum Tod der Tiere. In ergänzenden Versuchen zeigte es sich, dass Toxoplasmen aktiv Neurone funktionell inaktivieren und das Furchtverhalten von Mäusen modulieren. Insbesondere dieser letzte Aspekt hat auch mediales Interesse gefunden und wir haben zusammen diese Ergebnisse unter dem Thema „Der Feind in meinem Kopf“ in den Wissenschaftssendungen „Quarks & CO“ (Westdeutscher Rundfunk; http://www1.wdr.de/fernsehen/wissen/quarks/sendungen/parasitenfeindimkopf100.html) und „Nano" (3Sat, http://www.3sat.de/page/?source=/nano/cstuecke/139489/index.html) vorgestellt. Zusammenfassend wurden Astrozyten und Neurone als wichtige immunregulatorische Zellen zerebraler Entzündungsreaktionen identifiziert, was neue therapeutische Optionen entzündlichen Erkrankungen des ZNS eröffnet.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- 2008. Astrocyte gp130-expression is critical for the survival of mice with Toxoplasma encephalitis, J. Immunol., 181: 2683-2693
K. Drögemüller, U. Helmuth, A. Brunn, M. Sakowicz-Burkiewicz, D.H. Gutmann, W. Mueller, M. Deckert, D. Schlüter
- 2011. Gp130-dependent astrocytic survival is critical for the control of autoimmune central nervous system inflammation. J. Immunol., 186: 6521-31
F. Haroon, K. Drögemüller, U. Händel, A. Brunn, D. Reinhold, G. Nishanth, W. Mueller, C. Trautwein, M. Ernst, M. Deckert, D. Schlüter
- 2012. Neuronal gp130 expression is crucial to prevent neuronal loss, hyperinflammation, and lethal course of murine Toxoplasma encephalitis. Am. J. Pathol., 181:163-173
U. Händel, A. Brunn, K. Drögemüller, W. Müller, M. Deckert, D. Schlüter
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2012.03.029) - 2012. Toxoplasma gondii actively inhibits neuronal function in chronically infected mice. PLoS One 7(4): e35516
F. Haroon, U. Händel, F. Angenstein, J. Goldschmidt, P. Kreutzmann, H. Lison, K.D. Fischer, H. Scheich, W. Wetzel, Dirk Schlüter, E. Budinger
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035516) - 2013. Astrocytic Fas ligand-expression is required to induce T-cell apoptosis and recovery from experimental autoimmune encephalomyelitis. Eur. J. Immunol. 43:115-124
X. Wang, F. Haroon, S. Karray, M. Deckert M, D. Schlüter
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/eji.201242679)
