Effekte von löslichem Klotho und aktivem Vitamin D auf die FGF23-induzierte kardiale Hypertrophie

• Antragstellerin: Dr. Beatrice Richter
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398311091

Das Hormon Fibroblast Growth Factor (FGF) 23 wird vom Knochen sezerniert und reguliert in den Nieren die Ausscheidung von Phosphat sowie den Blutspiegel von aktivem Vitamin D (1,25D oder auch Calcitriol genannt). Dazu bindet FGF23 an den FGF-Rezeptor (FGFR)-Klotho-Komplex, wobei bislang vier FGFR-Isoformen beschrieben sind und das membranen-gebundene Protein Klotho als Ko-Rezeptor von FGF23 die Interaktion mit dem FGF-Rezeptor unterstützt. Zusätzlich gibt es auch eine lösliche Form von Klotho, welche im Blut nachgewiesen werden kann. Wenn die Nierenfunktion in der chronischen Niereninsuffizienz (CNI) abnimmt, steigt der Phosphatspiegel im Blut an, was wiederum zur verstärkten Bildung von FGF23 führt. CNI ist gekennzeichnet durch einen bis zu 1000-fach erhöhten Serumspiegel von FGF23, erniedrigte Spiegel von löslichem Klotho und einer Reduktion von 1,25D. In Patienten mit CNI stehen diese Veränderungen in Verbindung mit einem erhöhten Risiko kardiovaskuläre Krankheiten, wie kardiale Hypertrophie, zu entwickeln, welches mit einem erhöhten Sterberisiko verbunden ist. Unsere Arbeitsgruppe hat in einer Reihe von mechanistischen Studien gezeigt, dass in Herzmuskelzellen FGF23 in der Abwesenheit von Klotho an den Rezeptor FGFR4 binden kann und dadurch intrazellulär die PLCγ/Calcineurin/NFAT-vermittelte pro-hypertrophe Signalkaskade auslöst. Die Hypothese dieser Studie ist, dass lösliches Klotho und/oder 1,25D die FGF23-vermittelte kardiale Hypertrophie hemmen. Dazu soll getestet werden, ob lösliches Klotho an FGF23 und/oder FGFR4 binden kann und damit in Kardiomyozyten entweder die pro-hypertrophe Kaskade blockiert oder einen alternativen Signalweg induziert. Für 1,25D wollen wir untersuchen, ob dieses nach Bindung an den Vitamin D-Rezeptor direkt die Aktivierung des FGFR4-gekoppelten Proteins PLCγ verhindert und damit die Kaskade, die in kardiale Hypertrophie resultiert, unterbindet. Sollten sich die Hypothesen bewahrheiten, dann könnte dies die Grundlage für eine neue, effektivere Therapiestrategie bei der Behandlung von nierenkranken Patienten sein, welche darin besteht FGF23 zu senken oder zu blockieren und gleichzeitig die Blutspiegel von löslichem Klotho und Vitamin D zu erhöhen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Christian Faul