Apoptoseresistenz beim kutanen T-Zell-Lymphom: Kombinationstherapien und neue therapeutische Zielstrukturen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Kutane T-Zell-Lymphome (CTCL) umfassen eine heterogene Gruppe bösartiger lymphatischer Erkrankungen, die durch die Entwicklung klonaler, maligner T-Zellen gekennzeichnet sind, die sich vor allem in der Haut ansiedeln. Mycosis fungoides (MF) und Sézary-Syndrom (SS) sind die häufigsten Subtypen von CTCL und zeichnen sich durch hohe Progressions- und Rückfallraten aus, selbst nach anfänglich hochwirksamen Therapien. Dementsprechend ist noch keine kurative Behandlung verfügbar und es wird eine Kombinationsbehandlung verschiedener Therapien angestrebt, die verschiedene Signalwege hemmen, um synergistische Effekte zu erzielen und Resistenzbildung zu verringern. Unsere Untersuchungen dazu befinden sich in verschiedenen Stadien, wobei einige Ergebnisse bereits hochrangig publiziert wurden, während andere Teilprojekte noch in Bearbeitung sind. So wurde die Wirkung von Bcl-2-Inhibitoren allein und in Kombination mit dem NF-KB-Inhibitor Dimethylfumarat (DMF) sowie die Kombination von extrakorporaler Photopherese (ECP) und DMF auf CTCL-Zellen untersucht. Alle diese Therapien lösten hocheffektiv und spezifisch Zelltod in CTCL-Zellen aus, wobei wir auch die zu Grunde liegenden Mechanismen untersuchten. Teils wurden auch bereits im Sinne eines translationalen Ansatzes Patienten erfolgreich mit diesen Therapien behandelt, wobei auch Untersuchungen entsprechender Patientenproben Teil dieses Projektes waren. Um zusätzliche Möglichkeiten für Kombinationstherapien zu eröffnen, befasst sich ein weiteres, gegen Ende gestartetes Forschungsprojekt mit der Wirkung von HSP90-Inhibitoren, allein und in Kombination mit DMF, bei CTCL. Diese Inhibitoren zeigten in sehr geringen Mengen bereits eine effiziente Induktion von Zelltod in Zelllinien und werden folglich mit Patientenproben untersucht. Insgesamt präsentieren unsere Ergebnisse die in diesem Projekt untersuchten Therapieansätze als vielversprechende Optionen für die effektive und gut verträgliche Behandlung von CTCL.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Combined inhibition of Bcl-2 and NFκB synergistically induces cell death in cutaneous T-cell lymphoma. Blood, 134(5), 445-455.
Froehlich, Tabea C.; Müller-Decker, Karin; Braun, Jana D.; Albrecht, Thomas; Schroeder, Anne; Gülow, Karsten; Goerdt, Sergij; Krammer, Peter H. & Nicolay, Jan P.
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Dimethyl fumarate treatment in relapsed and refractory cutaneous T-cell lymphoma: a multicenter phase 2 study. Blood, 142(9), 794-805.
Nicolay, Jan P.; Melchers, Susanne; Albrecht, Jana D.; Assaf, Chalid; Dippel, Edgar; Stadler, Rudolf; Wehkamp, Ulrike; Wobser, Marion; Zhao, Jing; Burghaus, Ina; Schneider, Sven; Gülow, Karsten; Goerdt, Sergij; Schürch, Christian M.; Utikal, Jochen S. & Krammer, Peter H.
