Mechanismen der angeborenen zellulären Immunreaktionen, die für Hepatitis-Symptome in einem transgenen Hepatitis-B-Virus-Modell verantwortlich sind

• Antragstellerin: Professorin Dr. Ruth Bröring
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398762835

Eine Ursache für leberbezogene Morbidität und Mortalität ist die chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV). Während 95 % der Erwachsenen HBV-Infektionen spontan ausheilen, treten persistierende Infektionen bei perinatalen und kindlichen Infektionen sowie bei immungeschwächten Patienten auf. Sowohl das angeborene als auch das adaptive Immunsystem sind an der Beseitigung von Virusinfektionen beteiligt. Die angeborene Immunreaktion ist wichtig für die Begrenzung der viralen Replikation in den frühen Stadien der Infektion und für die Steuerung virusspezifischer adaptiver Immunantworten, die nachweislich für die Beseitigung einer HBV-Infektion erforderlich sind. In BR4014/5-1 konnten wir zeigen, dass der transgene HBV-s-rec-Mausstamm mit 1,4 HBV-Überlängegenom nicht, wie ursprünglich angenommen, einen normalen Leberphänotyp aufweist, sondern Symptome einer leichten Hepatitis mit erhöhten AST-Serumwerten und eingeschränkter Leberfunktion. Wir fanden heraus, dass HBV den TLR2 aktiviert und das Potenzial für antivirale Zytokinreaktionen in Hepatozyten und Kupfferzellen hat. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Kupffer-Zellen und natürliche Killerzellen (NK) und NK-T-Zellen die möglichen Ursachen für Hepatitis-Symptome in HBV-transgenen Mäusen sind, denen eine HBV-spezifische adaptive Immunität fehlt. Es besteht eine enge Verbindung zwischen der angeborenen Immunität und dem Zellstoffwechsel, die eine Anpassung an die Anforderungen der Abwehr von Infektionserregern ermöglicht. Das HBV scheint jedoch in der Lage zu sein, diese metabolischen und immunogenen Einschränkungen zur Unterstützung seiner eigenen Replikation auszunutzen. Im Rahmen dieses Antrages wird die light sheet Fluoreszenzmikroskopie eingesetzt, um die Zusammensetzung und Funktion der iMATE-Komplexe zu entschlüsseln, die in den tgHBV-s-rec- und den Elternstämmen (Alb/HBs, tgHBV-s-mut) zu sehen sind, einschließlich der KC-Phänotypisierung an den Stellen der Leberschädigung und entlang des lobulären Acinus. Wir werden das hepatische angeborene zelluläre Netzwerk, bestehend aus Kupffer-Zellen, NK/NKT-Zellen und neutrophilen Granulozyten in Bereichen der Leberschädigung, in viralen Hotspots und im Kontext der lobulären Zonierung in den phänotypisch unterschiedlichen transgenen HBV-Stämmen sichtbar machen. Die gewonnenen Erkenntnisse werden in autologen und allogenen co-Kulturen mechanistisch untersucht. Schließlich werden Biomarker, die mit den angeborenen hepatischen Kräften gegen HBV in Verbindung gebracht werden können, in Serumproben von Mäusen und Menschen untersucht. Die Beziehung dieser Analyte zur akuten und chronischen Infektion sowie zu den verschiedenen Phasen der chronischen HBV-Infektion wird untersucht. Das ehrgeizige Ziel ist die Identifizierung von Prädiktoren, die im Zusammenhang mit der angeborenen Immunität stehen, die die Auflösung einer akuten Infektion oder die Serokonversion bei chronischen HBV-Trägern hervorsagen könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen