MicroRNA Regulation der Glukokortikoid-induzierten Autophagie und Progression des Duktalen Adenokarzinoms des Pankreas
Allgemein- und Viszeralchirurgie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Kortisonpräparate werden in der Tumortherapie häufig eingesetzt, um das Tumorwachstum, Entzündungen, Ödeme und andere Nebenwirkungen zu reduzieren. Unsere Vorarbeiten weisen darauf hin, dass Kortison auch das Fortschreiten des hochaggressiven duktalen Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse durch die Induktion der epithelialen-mesenchymalen Transduktion (EMT) fördern kann. Beteiligt an diesem Mechanismus sind microRNAs und die Autophagie. microRNAs kontrollieren die Genexpression epigenetisch durch Hemmung der Translation oder Abbau der mRNA. Die Autophagie ist ein wichtiger Überlebensmechanismus, die bei einem Mangel an Sauerstoff und Nährstoffen zum Abbau zellulärer Proteine und Lipide führt, um dadurch Grundbausteine für neue Synthesen zur Verfügung zu stellen. Das übergeordnete Ziel der DFG-geförderten Studie war die molekulare Analyse der Kortison-induzierten miRNA-Signalketten, die Verifikation der Top miRNAs und ihrer Zielgene und deren Rolle bei EMT, Autophagie und der malignen Progression des Pankreaskarzinoms. Sechs etablierte humane Zelllinien des Pankreaskarzinoms, Pankreaskarzinomgewebe von Patienten, die vor der Operation mit Kortison- Medikamenten behandelt wurden (n=35) oder nicht (n=35), sowie Tumor-Xenografts wurden mittels RT-qPCR, Transmissions-Elektronenmikroskopie (TEM), Monodansylcadaverin (MDC)-Färbung, Immunhistochemie, in-situ-Hybridisierung, Gene-Array, Kaplan-Meier-Analysen, Bioinformatik, MTT-, Western-Blot-, Kolonie-, Sphäroid-, Migrations- und Invasionstests untersucht. Wir haben herausgefunden, dass verschiedene Kortisonpräparate, einschließlich Dexamethason, typische Merkmale der Makroautophagie auslösen. Dies war mit EMT, Therapieresistenz und Tumorprogression assoziiert. Mifepriston (RU486), welches den Kortisonrezeptor hemmt, verringerte gleichzeitig auch die Induktion der Autophagie durch Dexamethason. Dies deutet darauf hin, dass der Kortison-Rezeptor-Komplex an der Induktion der Autophagie beteiligt ist. Als Top- Verursacher dieser Signaltransduktionskette wurde die miR-378 ausgewählt. Unter anderem korrelierte die hohe Expression von miR-378 im Pankreaskarzinomgewebe von Patienten mit einer niedrigen Überlebensrate. Die siRNA-vermittelte Herunterregulierung von miR-378 hemmte dagegen die Dexamethason-induzierte Autophagie und das Fortschreiten des Tumors. Mittels Bioinformatik bestätigte sich ein Beitrag der miR-378 bei Signalnetzwerken, die an der Kortison-induzierten Autophagie, EMT und der Tumorprogression beteiligt sind. Die Konstruktion eines molekularen Docking-Modells zeigte eine stabile Bindung von miR-378 an den Dexamethason-Kortisonrezeptor-Komplex, was auf eine direkte Regulierung schließen lässt. Unsere Daten weisen darauf hin, dass Kortison die Autophagievermittelte Krebsprogression durch die Bindung von miR-378 an den Kortison- Kortisonrezeptorkomplex vermittelt. Der Ersatz von Kortison in der Tumortherapie durch alternative, nicht-steroidale Medikamente, ein angepasster Lebensstil zur Vermeidung eines endogen erhöhten Kortisolspiegels und die Blockierung des Kortisonrezeptors, der miR-378 und der Autophagie sind erfolgversprechende therapeutische Ziele zur künftigen begleitenden Behandlung des Pankreaskarzinoms.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Dexamethasone-induced inhibition of miR-132 via methylation promotes TGF-β-driven progression of pancreatic cancer. International Journal of Oncology.
Abukiwan, Alia; Nwaeburu, Clifford; Bauer, Nathalie; Zhao, Zhefu; Liu, Li; Gladkich, Jury; Gross, Wolfgang; Benner, Axel; Strobel, Oliver; Fellenberg, J.�rg & Herr, Ingrid
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MicroRNA-365a-3p inhibits c-Rel-mediated NF-κB signaling and the progression of pancreatic cancer. Cancer Letters, 452, 203-212.
Yin, Libo; Xiao, Xi; Georgikou, Christina; Yin, Yefeng; Liu, Li; Karakhanova, Svetlana; Luo, Yiqiao; Gladkich, Jury; Fellenberg, Joerg; Sticht, Carsten; Gretz, Norbert; Gross, Wolfgang & Herr, Ingrid
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Inhibition of miR30a-3p by sulforaphane enhances gap junction intercellular communication in pancreatic cancer. Cancer Letters, 469, 238-245.
Georgikou, Christina; Yin, Libo; Gladkich, Jury; Xiao, Xi; Sticht, Carsten; Torre, Carolina de la; Gretz, Norbert; Gross, Wolfgang; Schäfer, Michael; Karakhanova, Svetlana & Herr, Ingrid
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Novel Broccoli Sulforaphane-Based Analogues Inhibit the Progression of Pancreatic Cancer without Side Effects. Biomolecules, 10(5), 769.
Georgikou, Christina; Buglioni, Laura; Bremerich, Maximilian; Roubicek, Nico; Yin, Libo; Gross, Wolfgang; Sticht, Carsten; Bolm, Carsten & Herr, Ingrid
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Alpha-Lipoic Acid Prevents Side Effects of Therapeutic Nanosilver without Compromising Cytotoxicity in Experimental Pancreatic Cancer. Cancers, 13(19), 4770.
An, Xuefeng; Liu, Li; Schaefer, Michael; Yan, Bin; Scholz, Christian; Hillmer, Stefan; Wang, Kangtao; Luo, Yiqiao; Ji, Huihui; Gladkich, Jury & Herr, Ingrid
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Sulforaphane Inhibits the Expression of Long Noncoding RNA H19 and Its Target APOBEC3G and Thereby Pancreatic Cancer Progression. Cancers, 13(4), 827.
Luo, Yiqiao; Yan, Bin; Liu, Li; Yin, Libo; Ji, Huihui; An, Xuefeng; Gladkich, Jury; Qi, Zhimin; De La Torre, Carolina & Herr, Ingrid
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Glucocorticoid-induced microRNA-378 signaling mediates the progression of pancreatic cancer by enhancing autophagy. Cell Death & Disease, 13(12).
Liu, Li; Han, Shanshan; Xiao, Xi; An, Xuefeng; Gladkich, Jury; Hinz, Ulf; Hillmer, Stefan; Hoppe-Tichy, Torsten; Xu, Yi; Schaefer, Michael; Strobel, Oliver & Herr, Ingrid
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Tumor and stroma COL8A1 secretion induces autocrine and paracrine progression signaling in pancreatic ductal adenocarcinoma. Matrix Biology, 114, 84-107.
Yan, Bin; Liu, Li; Zhao, Lian; Hinz, Ulf; Luo, Yiqiao; An, Xuefeng; Gladkich, Jury; de la Torre, Carolina; Huang, Zhenhua; Schrapel, Daniel; Gross, Wolfgang; Fortunato, Franco; Schaefer, Michael; Gaida, Matthias M. & Herr, Ingrid
