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Projekt
Optimierung von Photorezeptor Zellersatztherapien in humanen Modellen für Netzhautdegeneration: Mechanismen der Zellintegration
Antragsteller
Dr. Mike O. Karl
Fachliche Zuordnung
Augenheilkunde
Förderung
Förderung seit 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 399487982
Die Zellersatztherapie von Photorezeptoren (PR) durch Transplantation in die Retina stellt einen vielversprechenden Therapieansatz dar. Trotz aussichtsreicher präklinischer Tierstudien fehlen fundamentale Antworten für eine effiziente klinische Translation. Eine Kernfrage ist, ob Zellersatztherapien für alle Retinadystrophien und degenerative Makulaerkrankungen entwickelt werden können, d.h. welche Patienten und Krankheitsstadien optimale Zielgruppen darstellen. Und trotz erfolgreicher Integration von murinen und humanen PR in Kleintiermodellen, ist die Zahl an integrierten Zellen noch zu gering. Die Mechanismen, welche die Integration der Zelltransplantate regulieren, sind noch unbekannt und sie könnten zwischen Tier und Mensch variieren. Forschungsdaten weisen darauf hin, dass die Eigenschaften der Empfänger Retina und die des Zelltransplantats Einfluss darauf haben könnten, ob das Transplantat in die Retina eindringt bzw. aufgenommen wird, sich strukturell/funktionell integriert und überlebt. Tierstudien deuten darauf hin, dass Prozesse bei Retinadegenerationen, z.B. Narbenbildung und Pathologie von Gliazellen, physikalische Barrieren für das Zelltransplantat darstellen könnten. Eine Frage lautet daher, wie kann die intrinsische Eigenschaft des Zelltransplantats für eine hohe Integrationskompetenz definiert und stimuliert werden und wie kann die Empfänger Retina permissiv gemacht werden? Ein experimentelles humanes System könnte dabei helfen diese Fragen zu beantworten und die klinische Translation erleichtern. Die Technologie der humanen Retina Organoide (HRO) erlaubt die Herstellung von 3D Gewebe aus Stammzellen mit neuen Forschungsperspektiven. Wir etablierten ein effizientes HRO System und entwickelten damit ein induzierbares komplexes Pathologiemodell der Retina mit Degeneration von Photorezeptoren und mit glialen Pathologien. Damit identifizierten wir neue Pathomechanismen, welche zur Optimierung der Transplantatintegration genutzt werden könnten. In der 1.Förderperiode etablierten wir eine präklinische Forschungs-Plattform für humane Zellersatztherapien. Damit zeigten wir erstmals, dass PR-Transplantate in großer Zahl in HRO mit Pathologie integrieren. Wir werden dieses System für mechanistische Studien der Zelltransplantation nutzen um die Zellersatztherapie zu optimieren. Unsere Ziele sind: (1) Untersuchung der Integration von PR-Transplantaten in Abhängigkeit des Pathologietyp/-stadium. (2) Definition potentieller invasiver Eigenschaften von PR, oder permissiver Funktionen der Empfänger Retina (PR dringen ein oder werden aufgenommen). (3) Die Modifikation von definierten retinalen Pathomechanismen, um die Integration des PR-Transplantats zu stimulieren. Zusammenfassend zielt das vorgeschlagene Projekt darauf ab, hypothesengetriebene, reproduzierbare, quantifizierbare und mechanistische Studien im präklinischen humanen Kontext durchzuführen, um die PR-Transplantation in Richtung klinischer Translation voranzubringen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
