Die Rolle Redox-sensitiver, mit GPIIb-IIIa assoziierter Signaltransduktionswege in der Thrombozyten-Hyperaktivität und Thromboseentstehung bei Diabetes

• Antragstellerin: Dr. Sabine Kossmann
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 399500006

Diabetes zählt zu den wichtigsten Herausforderungen im Gesundheitsmanagement des 21. Jahrhunderts und gehört zu den führenden Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen weltweit. Bis zu 70% aller Diabetes-bedingten Todesfälle sind auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen zurückzuführen und stehen primär im Zusammenhang mit einer Atherothrombose. Diabetes verstärkt den atherosklerotischen Prozess in großen Arterien, wodurch das Risiko eines akuten Myokardinfarkts, eines ischämischen Schlaganfalls und einer peripheren arteriellen Verschlusserkrankung steigt. Neben der Entwicklung einer ausgeprägten Atherosklerose zeigen Diabetiker auch einen prothrombotischen Phänotyp, der sich mit einer exzessiven Anhäufung von Thrombozyten an Orten der Plaque-Ruptur manifestiert. Die Mechanismen, durch die Diabetes eine Plättchen-Hyperaktivität und einen prothrombotischen Phänotyp verursacht, sind noch unzureichend aufgeklärt. Das Team von Prof. Jackson (Gast Institut) hat vor kurzem einen neuen Mechanismus zur Förderung der arteriellen Thrombus-Bildung identifiziert, der eine biomechanische (Rheologie-abhängige) Thrombozytenaktivierung beinhaltet, die zur Aggregation von diskoidalen Thrombozyten führt. Vorläufige Daten zeigen, dass dieser Aggregationsmechanismus bei Diabetes dysreguliert ist, was zu einer übermäßigen diskoidalen Thrombozytenaggregation und Thrombusbildung in vivo führt. Oxidativer Stress scheint dabei eine Schlüsselrolle zu spielen, indem dieser möglicherwiese die Scherkraftempfindlichkeit des wichtigsten Adhäsionsrezeptors auf Plättchen, dem Integrin αIIbβ3 (üblicherweise als GPIIb-IIIa bezeichnet), beeinflusst.Die Hypothese dieses Projektes ist, dass dieser biomechanische prothrombotische Mechanismus mit Veränderungen in Redox-sensitiven Signalwegen, die in Verbindung mit GPIIb-IIIa stehen, einhergeht. Wichtig ist, dass diese überschießende Thrombozytenaggregation nicht durch herkömmliche Thrombozytenaggregationshemmer wie Aspirin und Clopidogrel gehemmt wird, was teilweise die reduzierte Wirksamkeit der antithrombotischen Therapie bei Individuen mit Diabetes erklären könnte. Das spezifische Ziel in diesem Vorhaben ist, zu untersuchen, ob die Hemmung Redox-sensitiver Signalwege in Thrombozyten die Blutplättchen-Hyperaktivität und Thromboseneigung bei Diabetes reduziert, um in der Zukunft neue Behandlungsstrategien zur Senkung des Thromboserisikos bei Diabetikern entwickeln zu können.Um dieser Frage nachzugehen, wird die funktionelle Wirkung mehrerer Signalweg-Inhibitoren, die mit der Aktivierung von GPIIb-IIIa in Verbindung stehen, auf die Scherkraft-abhängige Adhäsion diskoidaler Thrombozyten bei Diabetes zunächst in vitro mittels Flusskammermodellen analysiert. Pharmakologische Inhibitoren, die in vitro hochwirksam sind, werden weiter auf ihre Fähigkeit untersucht, die Scherkraft-abhängie diskoidale Thrombozytenaggregation in vivo in diabetischen Mäusen zu hemmen, wofür verschiedener Thrombose Mausmodellen zum Einsatz kommen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Professor Shaun Phillip Jackson, Ph.D.